JAMA子刊：二甲双胍栽跟头了！同步放化疗 巩固治疗局晚非小细胞肺癌时，联用二甲双胍，不仅无益，反而...

继阿司匹林之后，又一“神药”——二甲双胍横空出世！

漫漫封神路也并非全靠营销，据研究报道，二甲双胍虽然本职工作是降血糖，但奈何实力过于出色，抗衰老、延寿命、抗肿瘤、控肥胖、抗痴呆、治肝病等皆是“神迹”出没的领域。尤其抗癌方面，二甲双胍可谓是多面开花，对胰腺癌、食道癌、肺癌等都有抑制作用[1-2]。

我不是世界上唯一一个同时爱上两个神药的人类吧

但登上神坛也意味着有跌落的风险，近日，一项由UPMC希尔曼癌症中心开展的临床II期试验NRG-LU001证实，对不可切除的局部晚期非小细胞肺癌患者（LA-NSCLC）来说，在接受同步放化疗+巩固治疗期间，联合二甲双胍并不能有效延长他们的无进展生存期（PFS）[3]。该研究成果发表在近期的《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncology）上。

同日发表的另一篇报道——OCOG-ALMERA随机临床试验表明，二甲双胍的加入，不仅降低了标准治疗（同步放化疗+巩固治疗）的效果，还增加了毒副作用[4]。因此，不支持将二甲双胍作为巩固治疗纳入LA-NSCLC的临床治疗方案中。

这一消息实在令人惊愕，毕竟在大部分相关的临床前和临床研究中，二甲双胍一直是作为“抗癌友军”的身份出现的，而且以往也有不多科学家围绕其抗肿瘤机制开展过研究。

比如，最基础的降糖作用，无疑是断肿瘤细胞粮草的操作；另外，二甲双胍可以打入肿瘤细胞内部的代谢途径——激活肝脏激酶b1和腺苷单磷酸激活激酶（AMPK），然后通过阻断雷帕霉素靶点的活性来将肿瘤细胞疯狂增殖的计划扼杀在摇篮中，还有望能增强肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性[5]。

二甲双胍的抗癌思路：多管齐下

其实，就算接受同步放疗结合巩固化疗的标准治疗方案，LA-NSCLC患者在五年内的总体生存期（OS）也只有23%-32%[6]。在之前的一项NSCLC临床前研究中，二甲双胍与铂或放疗合作，显示出了比单独治疗更好的相加效果[7-9]；而且，二甲双胍作为上市药物的安全性与经济性，也是将其纳入临床抗癌治疗中妥妥的筹码啊。

所以，科学家们意识到，身披抗癌战衣的二甲双胍或成LA-NSCLC患者逆天改命的绝佳帮手，于是，他们探究了二甲双胍与放化疗合作能否改善LA-NSCLC患者的预后。

NRG-LU001临床II期研究纳入患者共计170例，排除不符合资格者，剩余167位——对照组81例，二甲双胍组86例；其中，54位（32.3%）患者处于IIIA期而110位（65.9%）处于IIIB期，3位患者（1.8%）因同侧纵隔或隆突下淋巴结转移被分期为TX期。

170位患者详细的分组与治疗方案信息

对照组中患者的治疗方案具体如下：60 gy放疗，同期给予紫杉醇（50 mg/㎡/周）和卡铂（曲线下面积[AUC]=2，每周2次）；放疗结束后的第28 ~ 42天，每3周给予紫杉醇（200 mg/m2）和卡铂（AUC=6）作为巩固治疗，共需2个周期。

二甲双胍组的方案则是在对照组的基础上加入二甲双胍即可，二甲双胍以剂量递增的方式给予，直至满足全剂量要求，即每日口服2000 mg（早上500 mg，中午1000 mg，晚上500 mg）。治疗期间，检测血糖水平及肠胃道毒性。

二甲双胍组的给药方案模式图

抛开严谨的实验设计，临床研究的成败与否，更得看研究计划能真正落实到多少。实际上，就有一部分患者在治疗前要么退出治疗，要么拒绝治疗，导致对照组只有75例（92.6%）接受了放疗，二甲双胍组也只剩74例（86.0%）接受放疗；同步放化疗期以及巩固期各有127例（79.9%）患者和116例（79.5%）患者按照方案进行了化疗，而且治疗组之间差异很小；完成二甲双胍合并巩固治疗整个疗程的患者共计52位（63.4%），最常见的停用原因是二甲双胍的不良反应。

患者入组时间从2014年8月24日开始，到2016年12月15日结束，随访结束于2019年2月25日，而后整合并分析数据。

首先，可以看到，对照组一年PFS为60.4% （95% CI， 48.5%-70.4%），二甲双胍组的是51.3%（95% CI， 39.8%-61.7%），风险比（HR）为1.15，但无显著性差异。而且，影响PFS存在差异的因素只有临床分期。

两组的生存期结果与复发或转移

此外，1年内两组间的OS几乎相同（HR， 1.03），对照组是80.2% （95% CI， 69.3%-87.6%），二甲双胍组为80.8%（95% CI， 70.2%-87.9%）；无论是局部复发或远处转移，还是不良事件发生率，两组在1-2年内都无显著性差异。

而OCOG-ALMERA这一项临床试验进一步表明，二甲双胍联合放化疗不仅比单独治疗的治疗效果差（对照组PFS为63.0%，二甲双胍组PFS为34.8%，风险率为2.42），而且还增加了毒副作用。单拿3级及其以上的不良反应事件来说，对照组只有25%，而二甲双胍组达到了53.8%。

二甲双胍组3级及其以上的不良反应事件

虽然二甲双胍在LA-NSCLC领域的卫冕之路看似止步于此，但留给我们的诸多问题依然值得深究。

首先，应该考虑到该临床研究设计的局限性，比如只有39%的患者维持了指定剂量的二甲双胍，由于成本限制，本研究没有给予安慰剂治疗，这些都可能是影响结果的变量；其次，二甲双胍联合同步的放化疗没有达到协同效果，并不代表二甲双胍完全不能应用于非糖尿病的LA-NSCLC患者，要综合考虑患者的主要治疗方案、分期以及特殊并发症来做取舍。

故此，这两篇报道对二甲双胍的研究结论并不是终点，而是鼓励科学家们更进一步细化探究的起点！

编辑神叨叨

奇点又上新啦！！！

这次的课程，我们用10讲系统梳理了晚期肺癌治疗20年的风云变幻。细致盘点了靶向治疗的最新进展，也全面展现了罕见靶点研究的勃勃生机。当然免疫治疗也是重中之重，我们会带你再次洞察免疫治疗的深层机制，深入免疫治疗最前线，探讨迈入无化疗时代的治疗选择，一起见证辅助和新辅助治疗开疆拓土的战绩。除此之外，我们还会和你一起凝视纷繁复杂的生物标志物研究，探究免疫治疗新靶点的无限潜力。

当然，深度不意味着晦涩，复杂不等同于繁复。我们竭尽全力将这些庞杂的知识点融汇成精湛的音频课程，让你听得轻松、顺畅，不头大，让这些知识快速整合到我们的认知体系，成为下一步进阶的土壤。

说了半天，这么好的课程，原价只需39.9元，认证购买仅需9.9元，也就半杯奶茶的钱！既然看到这里了，就立刻扫描下方二维码，购买收听起来吧！

参考文献：

1.       Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ, et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun. 2013; 4:2192.

2.       Dempsey LA. Anti-tumor role of metformin. Nat Immunol. 2018;19（10）:1039.

3.       Skinner H, Hu C, Tsakiridis T, et al. Addition of Metformin to Concurrent Chemoradiation in Patients With Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The NRG-LU001 Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;10.1001/jamaoncol.2021.2318.

4.       Tsakiridis T, Pond GR, Wright J, et al. Metformin in Combination With Chemoradiotherapy in Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The OCOG-ALMERA Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;10.1001/jamaoncol.2021.2328.

5.       Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y, et al. Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase. Nature.2014;510（7506）:542-546.

6.       Bradley JD, Hu C, Komaki RR, et al. Long-Term Results of NRG Oncology RTOG 0617: Standard- Versus High-Dose Chemoradiotherapy With or Without Cetuximab for Unresectable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2020;38（7）:706-714.

7.       Sanli T, Rashid A, Liu C, et al. Ionizing radiation activates AMP-activated kinase （AMPK）: a target for radiosensitization of human cancer cells. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;78（1）:221-229.

8.       Riaz MA, Sak A, Erol YB, Groneberg M, Thomale J, Stuschke M. Metformin enhances the radiosensitizing effect of cisplatin in non-small cell lung cancer cell lines with different cisplatin sensitivities. Sci Rep. 2019;9（1）:1282.

9.       Moro M, Caiola E, Ganzinelli M, et al. Metformin enhances cisplatin-induced apoptosis and prevents resistance to cisplatin in co-mutated KRAS/LKB1 NSCLC. J Thorac Oncol. 2018;13（11）:1692-1704.

责任编辑 | 代丝雨