第二节 抗甲状腺素
一、硫脲类
硫脲类可分为两类:①硫氧嘧啶类,包括甲硫氧嘧啶 methylthiouracil)丙硫氧嘧啶(propyl
thiouracil;②咪唑类,包括甲巯咪唑(thiamazole,巴唑)、卡比马唑(carbimazole,甲亢平)
体内过程
该类药物口服吸收迅速,生物利用度约80%,血浆蛋白结合率约75%,分布于全身各组织,
但以甲状腺中浓度较高,药物主要在肝脏代谢,约60%被破坏,部分与葡萄糖醛酸结合后排除,给药2h血药浓度可达峰值。丙硫氧嘧啶半衰期约2h,卡比马唑为甲巯咪唑的衍生物,在体内转
化成甲巯咪唑后才发挥作用,甲巯咪唑的血浆半衰期613h,但在甲状腺组织中药物浓度可维持
16-24h,其疗效与甲状腺内药物浓度呈正相关,每日1次(30mg)或每日3次(每次10mg)
均可获得较好疗效。维持量为5~10mg/d。
药理作用
1.抑制甲状腺激素的合成硫脲类能抑制过氧化物酶,使进入甲状腺的碘不能氧化,进而阻止了酪氨酸的碘化及耦联,最终抑制甲状腺激素的生物合成。硫脲类对已合成的甲状腺激素没有拮抗作用,也不抑制甲状腺激素的释放,须待甲状腺内贮存的激素消耗到一定程度才能呈现疗效,所以起效较慢。一般用药2~3周,甲亢症状开始减轻,基础代谢恢复正常需用药1-2个月
2.抑制外周组织的T4向T3转化丙硫氧嘧啶能抑制周围组织内T4脱碘生成T3,迅速控制血清中生物活性较强的T3水平,更适用于重症甲亢及甲状腺危象的治疗,因此,被列为首选药
3.免疫抑制作用目前认为甲亢的发病与自体免疫机制异常有关,硫脲类能轻度抑制免疫球蛋白的合成,使血液中甲状腺刺激性免疫球蛋白( thyroid stimulating immunoglobulin,TS)含量下降,故对甲亢患者除能控制高代谢症状外,还能起到一定的病因治疗作用。
临床应用
1.甲状腺功能亢进症的内科治疗适用于不需手术治疗的轻症,或不适宜手术和1治疗的中、重度患者,如儿童、青少年、术后复发等中重度患者及年老体弱或兼有心、肝、肾、出血性疾患等患者,也可作为放射性碘治疗的辅助用药开始给予大剂量以抑制甲状腺激素合成,经1-3个月用药后可明显改善症状,当基础代谢率接近正常时,药量可逐步递减至维持量,疗程1-2年。内科治疗可使40%~70%的患者不再复发。
2.甲状腺功能亢进症的手术前准备对需作甲状腺部分切除手术的患者,宜先用硫脲类将甲状腺功能控制到正常或接近正常,以减少发生麻醉意外或手术并发症及甲状腺危象的机会。但由于应用硫脲类药物后TSH分泌增多,使甲状腺腺体增生,组织脆而充血,不利于手术进行,需在手术前2周左右加服大剂量碘剂。
3.甲状腺危象的辅助治疗在应激状态下,如感染、创伤、手术等,可引起甲状腺激素大量释放,导致出现高热、虚脱、心衰、肺水肿等甲状腺危象症状,此时通常应立即给予大量碘剂,以阻止甲状腺激素释放,并用其他综合措施消除诱因、控制症状。也应用大量硫脲类(两倍治疗量)作辅助治疗,此时通常选用丙硫氧嘧啶大剂量应用一般不超过1周。
不良反应及用药护理
1.过敏反应最常见的有皮疹、发热、荨麻疹等轻度变态反应,大部分早期发生,停药后可自行消退,少数可发生剥脱性皮炎等严重反应常需用糖皮质激素处理。应密切观察一般不需
2.消化道反应出现厌食、呕吐、腹痛、腹泻等消化道反应,偶可发现黄疸和肝炎。停药也可消失。
3.粒细胞缺乏症是最严重的不良反应,发生频率为0.3%~0.6%,一般发生在治疗后的2-3个月内,具有潜在致死性,所以应定期检查血象,白细胞<3.0×10/L时应立即停药。
4.甲状腺肿及甲状腺功能减退长期用药后可使血清甲状腺激素水平显著下降,反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生、腺体增大、充血,甲状腺功能减退,可加服甲状腺素片。
5.注意监测根据患者的心率、体重及血液T3、T4水平的变化情况及时调整药量,心率减慢、体重增加多为治疗有效的标志。
6.协助患者制定配合药物治疗的饮食计划保证足够的维生素、矿物质和蛋白质的摄入,同时,避免出现随意增减、漏服、停服药物,并避免服用碘剂。注意本类药物的禁忌证高度突眼或腺体过大有压迫症状趋向者不宜用药,妊娠期和哺乳期妇女慎用或禁用
二、碘制剂
临床常用的碘及碘化物有:碘化钾、碘化钠及复方碘溶液(又称卢戈液,含碘5%、碘化
钾10%)。
药理作用
不同剂量的碘化物对甲状腺功能可产生不同的作用。小剂量的碘是甲状腺素的合成原料,可
用于治疗单纯性甲状腺肿;大剂量碘(>6mg/d)有抗甲状腺作用,主要是通过抑制蛋白水解酶,
阻滞甲状腺激素的释放及阻止甲状腺蛋白水解。此外,大剂量碘还能抑制甲状腺过氧化物酶,从
而影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸耦联,抑制甲状腺激素的合成。大剂量碘的抗甲状腺作用快而强,但不能持久,因此,用药12d起效,10~15d达最大效应。此时若继续用药,将抑制碘的摄取,
胞内碘离子浓度下降,失去抑制激素合成的效应,甲亢的症状又可复发,故需要同时配合服用硫脲类药物治疗。此外,大剂量碘还可抑制TSH,可用于术前准备以降低腺体增生,使甲状腺组织
退化,腺体缩小变韧,利于手术进行及减少出血。
临床应用
1.防治碘缺乏病小剂量碘可有效防治由于碘缺乏所致的单纯性甲状腺肿和呆小病。
2.甲状腺术前准备大剂量碘可抑制TSH使腺体增生的作用,使甲状腺组织退化,血管减少,腺体缩小变韧,故一般在术前两周给予患者复碘溶液,有利于手术减少出血。
3.甲状腺危象大剂量碘的抗甲状腺作用快而强,迅速控制缓解甲状腺危象症状,可用复方碘溶液口服或将碘化物加入10%葡萄糖注射液进行静脉滴注,但应在2周内逐步停药,一般用碘化物与硫脲类药物配合治疗。
不良反应
碘剂的不良反应不常见,且多数能随停药而恢复。
1.急性过敏反应一般在用药后立即或几小时后发生过敏反应,主要表现为发热、皮疹,也可发生血管神经性水肿,严重者有喉头水肿,可导致窒息。一般停药后可消退,加服食盐和增加饮水量可促进碘排泄。必要时采取抗过敏措施。
2.慢性碘中毒表现为口腔有金属异味及咽喉烧灼感、唾液分泌增多、眼刺激症状等,停药
后可消退。
3.诱发甲状腺功能紊乱长期服用碘化物可诱发甲亢,碘剂也可诱发甲状腺功能低下或甲状腺肿。碘还可进入乳汁并通过胎盘,引起新生儿和婴儿甲状腺功能异常或甲状腺肿,严重者可压迫气管而致命,所以孕妇及哺乳期妇女应慎用。
三、放射性碘
临床上用的放射性碘为31,t12为8d,用药后1个月放射能即可消除90%,在56d内其放射能消失99%以上。
药理作用
被甲状腺摄取后,并参与甲状腺激素的合成和贮存,可放出B射线(99%)和y射线(1%)。B射线在组织内射程约为2mm,辐射作用只限于甲状腺实质,很少波及周围其他组织,因增生细胞较周围组织对辐射更敏感,所以1能起到类似手术切除部分甲状腺的作用1产生的y射线可在体外测得,因而可用作甲状腺摄碘功能测定。
临床应用
1.甲亢治疗1只适用于甲亢因各种原因不能手术或术后复发及硫脲类药物治疗无效或过
敏的患者。1起效缓慢,用药1个月见效,3~4个月后甲状腺功能可恢复正常。我国药典规定,
20岁以下患者、妊娠期或哺乳期妇女及肾功能不良者均不宜用。
2.甲状腺摄碘功能检查患者口服小剂量1后,1h、3h及24h各测定1次甲状腺的放射性,计算摄碘率。甲状腺功能亢进患者摄碘率较高,甲状腺功能亢进时,摄碘率3h超过30%50%,24h超过45%~50%,且摄碘高峰前移,甲状腺功能减退患者与此相反。
不良反应
剂量过大时易致甲状腺功能减退,所以应严格掌握剂量密切观察有无不良反应,一旦发现
功能低下症状,可补充甲状腺激素对抗31是否有致癌和诱发白血病作用尚待确定。
四、β受体拮抗药
受体拮抗药是甲亢及甲状腺危象时有价值的辅助治疗药,普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔
等,适用于不宜用抗甲状腺药,不宜手术及不宜用1治疗的患者,主要通过其阻断β受体的作用
降低交感神经活性,改善甲亢的症状。此外还能抑制外周T4脱碘成为T3,因T3是主要的外周激
素,所以这一作用有助于控制甲亢。通常选用无内在拟交感活性的药物。受体阻滞药对常用的甲状腺功能测定试验影响较小,又不干扰硫脲类药物对甲状腺的作用,且起效迅速,对甲亢所致的心率加快、心收缩力增强等交感神经活动增强的表现有效,也能适当减少甲状腺激素的分泌。但单用时其控制症状的作用有限,当与硫脲类药物合用时疗效迅速而显著。甲状腺危象时,静脉注射能帮助患者度过危险期。应用B受体阻断药时应注意防止其对心血管系统及支气管平滑肌可能产生的不良反应
用法与用量
甲状腺片片剂含碘量为0.17%0.23%,治疗黏液性水肿,开不超过每日15-30mg,渐增至每日90
180mg,分3次服。基础代谢恢复到正常(成人-5%左右,儿童应在+5%左右)后,改用维持量(成人一般为每日60~120mg)。单纯性甲状腺肿,开始剂量为每日60渐增至每日120~180mg,疗程一般为3-6个月。
碘赛罗宁钠(三碘甲腺原氨酸钠)成人开始剂量为日10~20μg,以后渐增至每日80~100μg,分2~3次服,儿童体重在7kg以下者,开始剂量为每日2.5μg,7kg上者为每日5μg,以后每隔1周增加5μg,维持量为每日15-20μg,分2~3次服。
左甲状腺素钠本品0.1mg相当于甲状腺片60mg,口服每日0.1~0.2mg,静脉注射每0.3~0.5mg
丙硫氧嘧啶开始剂量为每日300~600mg,分3-4次服维持量为每日25~100mg,分1-2次服。疗
程1~2年。
甲巯咪唑(他巴唑)开始剂量为每日20-60mg,分3次服用,维持量为每日5~10mg,服用最短不能少于1年。
卡比马唑开始剂量为每日15~30mg,分3次服,服用4~6周如症状改善,改服维持量,每日2.5~5mg,分次服。
碘化钾治疗单纯性甲状腺肿时开始剂量宜小,每日10mg,20d为1疗程,连用2疗程,疗程间隔
30~40d,1-2个月后,剂量可渐增大至每日20~25mg,总疗程为3~6个月。
复方碘溶液(卢戈液)每1000ml含碘50g、碘化钾100g。治疗单纯性甲状腺肿：每次0.1-0.5ml,每日1次,2周为1疗程,疗程间隔30~40d。用于甲状腺功能亢进患者的术前准备:每次3~10滴,每日3次,用水稀释后服用,约服2周。用于甲状腺危象:首次服2-4ml,以后每4h服1~2ml,或静脉滴注,35ml加于10%葡萄糖注射液500ml中。