“钻石突变”的肺癌未进展时直接换用二代靶向药，疗效明显提升

最近一位晚期ALK阳性的肺癌患者，咨询靶向药换药的问题。这个患者口服克唑替尼8个月，复查病情尚稳定，听说阿来替尼疗效更好，而且已降价并进医保，他想知道是否可以在病情未进展的时候换用二代的阿来替尼。但同时他也担心直接换用阿来替尼，会不会以后进展了就无药可用了。

ALK融合是晚期非小细胞肺癌的重要靶点，有“钻石突变”之称。随着二代ALK抑制剂阿来替尼的国内获批并用于一线用药，一线到底是用克唑替尼还是阿来替尼，如何选择合适的药物成为大家热议的话题。

在最著名的全球多中心随机对照III期ALEX临床研究中，对于初诊的ALK基因融合患者，与克唑替尼相比，使用阿来替尼的有效率达到92%，患者无病生存时间高达34.8个月，使用阿来替尼疾病进展风险下降53%。对于出现脑转移的患者，颅内应答率达到61%。针对亚洲人群的ALESIA研究显示，阿来替尼降低进展风险78%，降低脑转移发生风险86%，颅内客观缓解率达94.1%，显著优于克唑替尼。正因为阿来替尼疗效显著，2017年FDA批准阿来替尼作为ALK阳性患者的一线用药。2020年、2021年NCCN指南和CSCO指南中的一线首选1类推荐药物。

对于既往使用克唑替尼病情稳定的病人，是否可以直接换用阿来替尼？疗效是不是更有优势？不良反应是否更低？

我院肿瘤科牵头的多中心临床真实世界研究，纳入53例接受克唑替尼一线治疗但尚未发生耐药的ALK融合阳性非小细胞肺癌患者，中位年龄51岁，女性占62.3%，受试者体力状态均较好，ECOG体能状态评分0-1分者占98.1%；96.2%患者为非鳞非小细胞肺癌，晚期为主，III、IV 期患者分别占33.9%和60.4%；其中58.5%患者具有胸内转移，77.4%的患者具有胸外转移。

研究结果显示，克唑替尼一线治疗客观缓解率为54.7%，疾病控制率（DCR）为100%，在一线克唑替尼未进展的情况下就换用阿来替尼治疗后ORR为73.6%，DCR为100%，而且90.5%的患者在使用阿来替尼后肿瘤进一步缩小，意味着该药物显示出了非常好的抗肿瘤活性。

更重要的是，这个临床研究纳入的所有病人对阿来替尼耐受性均良好，未出现3~4级不良反应，相比较克唑替尼，阿来替尼安全性更高。

进医保之前，阿来替尼的价格近5万一盒且自费，让绝大多数家庭难以承受。2020年阿来替尼进医保后，价格降低为15232元/盒。全国各地医保报销比例略有不同，大致在70%~90%，肺癌病人吃阿来替尼一个月的费用最高只需要4500多元。正因为这样，不少病人宁愿直接选择阿来替尼，而且阿来替尼入脑能力强，尤其是具有脑转移的病人一般作为优选药物。

至于一线使用阿来替尼，未来耐药后会不会面临着无药可用的窘境，这个问题是不必担心的，首先三代劳拉替尼药监局已纳入优先评审，即将在中国获批，一旦阿来替尼耐药可以考虑三代药物，其次，ALK阳性患者使用阿来替尼靶向治疗一般具有超长生存期，后续会有更多的药物被研制出来并投入临床，活得越久，降越有希望用好药新药。

胡洋，同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主治医师，医学博士，硕士生导师。上海医学会肺功能学组成员，中华医学会成员。擅长间质性肺病、结节病、肺癌等肺部疾病的预防与诊治。

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