英国前瞻性糖尿病研究 UKPDS 发现，对于糖尿病伴高血压患者，严格降压的受益更大，它甚至比严格控制血糖更重要[1]。在国内外高血压指南中，利尿剂是降压治疗的推荐药物。对于糖尿病合并高血压的患者，到底能不能使用利尿剂，该如何使用，一直存在争议。其中，噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂和袢利尿剂等可用于高血压的治疗[3-5]。《中国高血压防治指南(2018 年修订版)》[10]：
对于高血压合并糖尿病患者，首先考虑使用 ACEI 或 ARB，如需联合用药，应在此基础上，加用利尿剂、或二氢吡啶类 CCB。但其中提到，糖尿病合并高尿酸血症的患者慎用利尿剂。且如需应用利尿剂和 β 受体阻滞剂时宜小剂量使用。
《中国糖尿病患者血压管理的专家共识》[12]和 2017 年《ADA 关于糖尿病合并高血压的最新立场声明》[13]：
均建议 ACEI、ARB、二氢吡啶类 CCB 和噻嗪类利尿剂为合并高血压的糖尿病患者的一线抗高血压药。优先选择 ACEI 或 ARB，其次选择二氢吡啶类 CCB 或噻嗪类利尿剂。
《高血压合并 2 型糖尿病患者的血压控制专家指导意见(2013 版)》[11]：
高血压合并 2 型糖尿病降压治疗首选 ACEI 或 ARB，钙拮抗剂、利尿剂为此类患者的二线药物，可作为 RAS 阻断剂的联合用药。
其中，噻嗪类利尿剂一直被用作高血压治疗的一线药物，它与 ACEI 或 ARB联用，具有协同降压作用，从而降低糖尿病患者的病死率和心血管疾病发生率。ARB 联合低剂量利尿剂的固定复方也推荐用于高血压伴糖尿病的治疗。
2010年《加拿大高血压教育计划及诊治建议》推荐[14]：
高血压合并糖尿病且无蛋白尿时, 可选用噻嗪类利尿剂（≥ 55 岁时 A 级证据，＜ 55 岁时 B 级证据），合并蛋白尿且降压未达目标值时可加用噻嗪类利尿剂（C 级证据）。
尽管各大指南都有推荐，但实际上，国内临床联合利尿剂降压的应用并不理想。China STATUS 一项针对中国三甲医院门诊的调查研究显示，仅有12 % 的受访医生使用利尿剂进行降压治疗[2]。1. 电解质紊乱：尤其是在大剂量应用时，表现为低钠、低钾、低镁血症和高钙血症[5]。2. 代谢紊乱：表现为高血糖、高尿酸血症和高脂血症。引发高血糖的机制目前仍不清楚，但可能与利尿剂所致的低钾血症、RAAS 激活和尿酸增多相关[5]。3. 肾功能减退：当患者服用的利尿剂的剂量较大或者服用的频率过于频繁时，大量的利尿剂会使得患者血容量在一定程度上降低，并会诱发肾灌注不足，直接影响肾功能，更有甚者会造成肾功能衰竭[23]。4. 新型一线降压药物的诞生：随着钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的问世及广泛应用，利尿剂在高血压患者中的使用率明显降低。
一项老年高血压研究表明，初始应用利尿剂治疗的 4595 例患者，控制率达 66%，而且可在血糖异常患者中安全应用，甚至降低心血管事件[16]。ADVANCE 研究中以培垛普利/吲达帕胺的复方制剂作为强化控制血压方案，结果显示，该方案使 2 型糖尿病患者心血管死亡风险降低 18 %，肾病并发症降低 21 %，显著降低心血管疾病的病死率，减少大血管和微血管并发症以及蛋白尿的发生风险，甚至能逆转已存在的蛋白尿[17]。ADVANC 研究为应用利尿剂提供了新思路，即小剂量利尿剂对血糖血脂的影响较小，而且联合 ACEI 或 ARB 类药物在协同降压的同时进一步降低心血管不良事件。ADA 也在最新的糖尿病诊疗指南中指出，高血压合并糖尿病患者推荐在 ACEI 或 ARB 基础上联合小剂量利尿剂进行控制血压是合理和有效的。但是在真实世界的研究中，噻嗪类利尿剂联合 ARB 或 ACEI 在高血压合并糖尿病肾病患者中防治蛋白尿和发挥肾脏保护效应可能低于 ARB 或 ACEI 联合钙拮抗剂的用药方案。噻嗪类利尿剂的代谢性不良反应是剂量依赖性的，SHEP、TOMHS、PACT、PHICOG[18-21] 等多个临床试验均证明小剂量噻嗪类利尿剂对肾功正常的高血压患者能有效降压，与大剂量相比还可减少冠心病事件，同时发生代谢的不良反应小，安全性好。由于利尿剂降压带来的益处要远胜于其所引起的不良代谢影响，不良反应也因与 RAAS 抑制剂合用而减轻，故 2010 年 ADA 发表的糖尿病诊疗指南[22]主张：在首选 ACEI 或 ARB 之后若如果患者血压仍未达标，肾小球滤过率( eGFR) ≥ 30 mL/( min·1.73 m2 ) ，可优先考虑加用噻嗪类利尿剂，当 eGFR < 30 mL/( min·1.73 m2 ) ，则选用袢利尿剂。2. 牢记禁忌症和适应症：电解质紊乱、痛风患者禁用利尿剂，甲状旁腺功能亢进、高钙血症禁用噻嗪类利尿剂。无利尿剂禁忌症患者均可使用利尿剂，尤其适合老年高血压、单纯收缩期高血压、伴肥胖或充血性心力衰竭的患者。3. 选择合适的利尿剂：当估计肾小球滤过率（eGFR）≥ 30 mL/(min·1.73m2)时，宜选用噻嗪类利尿剂；当 eGFR < 30 mL/(min·1.73m2)、肾病综合征患者，则选用袢利尿剂。4. 小剂量治疗原则：噻嗪类利尿剂不良反应呈剂量依赖性，小剂量即可达到较好降压效果且不良反应发生率低，推荐使用氢氯噻嗪 12.5-25 mg/d，吲达帕胺 1.25- 2.5 mg/d 或其缓释片 1.5 mg/d[6]。5. 联合用药：利尿剂通常可与 ACEI/ARB、CCB 联用以发挥协同降压效应并降低不良反应发生率。此外，也可选用新型单片复方降压制剂，其多为噻嗪类利尿剂与 ACEI 、ARB 或保钾利尿剂之间的联合, 其配伍更加科学合理，也可提高患者用药依从性。6. 注意监测：定期监测血糖、血脂、尿酸、电解质和肾功能，及时发现并纠正不良反应。[1]吕卓人,吕晶. “合并糖尿病的高血压患者能否选用利尿剂”的循证思维[J]. 中华心血管病杂志,2003(09):77-79.[2]胡大一，刘力生，余金明，等．中国门诊高血压患者治疗现状登记调查［J］．中华心血管病杂志，2010，38( 3) : 230-238[3]中华医学会心血管病学分会高血压学组．利尿剂治疗高血压的中国专家共识［J］．中华高血压杂志，2011，19( 3) : 214-222[4]Roush GC，Kaur R， Ernst ME．Diuretics: areview and update［J］．Cardiovasc Pharmacol Ther，2014，19( 1) :5-13[5]刘越，赵月，陈文佳，尹新华.利尿剂治疗高血压的回顾与展望[J].心血管病学进展,2017,38(05):581-585.[6]利尿剂治疗高血压的中国专家共识[J].中华高血压杂志,2011,19(03):214-222[7]齐欣.利尿剂在高血压治疗中的过去、现在和未来[J].中国心血管杂志,2017,22(01):12-13[8]https://e.dxy.cn/wisdom/front/zhihuihao/1062[9]https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_7975913[10]中国高血压防治指南(2018年修订版)[J].中国心血管杂志,2019,24(01):24-56[11]孙宁玲,王鸿懿.高血压合并2型糖尿病患者的血压控制专家指导意见(2013版)[J].中华高血压杂志,2013,21(06):522-525[12]de Boer IH, Bangalore S, Benetos A, etal. Diabetes and hypertension: a position statement by the American DiabetesAssociation. Diabetes Care, 2017, 40(9): 1273-1284[13]成人糖尿病患者血压管理专家共识[J].上海医学,2021,44(01):8-18[14]Hackam DG, Khan NA, H emmelgarn BR, etal .The 2010 Canadian hypertension programm e recomm endati on f or the management of hypertensi on-Part2[ J] .Can J Cardi ol, 2010, 26 ( 5) :249-258[15]Ernst ME，Mann SJ．Diuretics inthe treatment of hypertension［J］．Semin Nephrol，2011， 31( 6) : 495-502．[16]Law MR，Morris JK，Wald NJ．Use of bloodpressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease:meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectation fromprospective epidemiological studies［J］．BMJ， 2009，338: b1665．[17]Patel A，Macmahon S，Chalmers J， et al．Effects of afixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular andmicrovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus( the ADVANCEtrial) : a randomised controlled trial［J］．Lancet， 2007， 370( 9590): 829-840．[18]SHEP Cooperative Research Group． Preventionof stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolatedsystolic hypertension．Final result of the Systolic Hypertension in the Elderly Program （SHEP）．JAMA 1991265：3255-3264[19]Neaton JD Grimm RH Jr Prineas RJ et al．Treatment ofmild hypertension study．Final results．JAMA 1993 270：713-724．[20]Hollenberg NK Mickiewicz CW．Postmarketingsurveillance in70898 patients treated with a triamterene ydrochlorothiazide combination．Am J Cardiol1989 63：37B-41B．[21]Maroko PR McDevitt JT Fox MJ et al．Antihypertensiveeffectiveness of very low doses of hydrochlorothiazide result of the PHICOGtrial．Clin Ther 1989 11：94-119[22]Am erican Diabetes Ass oci at ion .Standards of medi cal Care in diabet es-2010[ J] .Diab et es Care, 2010, 32( Supp 1) :11-61[23]李春红, 董哲. 心血管内科疾病治疗中利尿剂使用的不良反应分析 [J]. 中西医结合心血管病杂志 (电子版), 2016, 4(1): 44-46.
