一氧化碳中毒：发病机制、治疗和未来的诊疗方向

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摘要

在美国，每年大约有50000名患者因一氧化碳中毒而就诊于急诊科，虽然这些患者暴露于非致命的、中毒程度不同的环境中，但每年仍有1000-2000名患者死于一氧化碳中毒。临床表现包括头痛、头晕、昏迷和死亡，病死率约1%～3%。大量存活的一氧化碳中毒患者都患有长期的神经或情感后遗症。神经系统的缺陷不一定与血液的CO含量有关，而是与CO作用于细胞线粒体功能、细胞能量利用、炎症和自由基生成等多重作用有关，尤其是在大脑和心脏。15～40%的患者有长期的神经认知障碍，约三分之一中度至重度中毒患者出现心功能障碍，包括心律失常、左室收缩功能障碍和心肌梗塞。影像学研究显示脑白质高强度，迟发后脑白质病变或弥漫性脑萎缩。对于这些患者还有意外中毒、火灾导致的有毒气体暴露和吸入伤害的患者，需要识别并给予药物治疗。常规疗法仅限于正常氧疗和高压氧，没有其他有效的解毒治疗。尽管高压氧能显著降低一氧化碳中毒的永久性神经和情感障碍，但仍有一部分幸存者的神经或情感障碍的发病率依然很高。在治疗一氧化碳中毒中，清除炎症介质和氧化作用方面，已经取得了一些早期的成功。目前正在开发中的直接针对CO的毒性作用，如CO清除剂，是一种值得尝试的新方法。

一氧化碳中毒的流行病学

根据美国急诊科的就诊人数，初步估计每年发生一氧化碳中毒的估计是5万例(每10万人16例)。最近的研究显示CO中毒年死亡人数下降趋势，从2000年估计的2700人到最近报告是2014年的1319人。每年大约有1.5万人蓄意导致一氧化碳中毒，占报告死亡人数的三分之二以上。在与火灾有关的死亡中，超过三分之二的人都受到了吸入伤害。在2001年，在急诊科处理的25,000多名因住宅火灾而导致的受伤害患者中，超过50%的人被诊断为缺氧，这表明在火灾中吸入烟雾是导致一氧化碳中毒的很重要原因。在一组烧伤患者中，四分之三的人体内的碳氧血红蛋白(COHb)含量高到足以造成死亡。在这些病人中说一氧化碳中毒就是造成死亡的唯一原因是不客观的，但不管其COHb水平如何，都是由于严重烧伤和吸入损伤所致。

病因和发病机制

一氧化碳是一种无色、无味、透明的气体。CO通常是由于碳化合物的不完全燃烧产生的，常见的来源包括火灾、发动机排气和有故障的熔炉。CO与血红蛋白(Hb)结合在血液中具有很高的亲和力，形成了COHb。暴露在低至含有百万分之10的一氧化碳水平的环境下，可检测到的COHb水平约为2%。世界卫生组织(World Health Organization)表明，如果较长时间内处于超过百万分之六的COHb浓度的环境下，人就可能会中毒。在不吸烟者体内COHb的含量超过2%或者吸烟者体内COHb的含量超过10%，认为是异常的，可能会产生相应的临床症状。

血红蛋白的特异性因素

CO与含铁血红蛋白的结合具有高亲和性。Hb和一氧化碳的亲和力比氧气高250倍。CO通过与氧气竞争与Hb结合，减少Hb与氧气的结合，降低Hb携氧能力。CO与Hb的能够轻松的结合并保持高稳定状态 (称为R-state),从而增加氧气与了Hb四聚体中其他位点结合的亲和性，进一步减少了氧的释放和运输。CO中毒的患者无论从临床严重程度还是临床表现均与血中COHb的含量或者COHb的清除率无关。在犬类研究中，吸入的CO气体的毒性远高与等量红细胞结合的CO。这表明CO的毒性作用是由于CO抑制氧传递，以及氧和血红蛋白的结合。除了Hb,CO与其他血红白蛋白、心脏和骨骼肌的肌红蛋白、线粒体细胞色素c氧化酶(COX;复合物IV)和其他蛋白结合(图1)。

抑制线粒体和自由基生成

CO通过将亚铁血红素a3与COX的活跃位点紧密结合来抑制线粒体呼吸，有效地关闭氧化磷酸化，类似于氰化物和一氧化氮(NO)的作用。CO与COX的结合是O₂的3倍。因此，由于O₂和CO对COX具有竞争性的结合，在与COX抑制的缺氧条件下，协同介导的线粒体抑制是最大的，氧化磷酸化减慢，从而降低了ATP在组织中的产量，例如大脑或心脏。电子传递链中的其他复合体继续穿梭电子，产生超氧化物，导致细胞和组织的进一步损伤(图1)。

血小板和炎症的影响

过量的CO可通过将血红蛋白表面的NO而激活血小板。游离NO可与超氧化物反应生成过氧化亚硝酸盐，进一步抑制线粒体功能，增加血小板活化。活化血小板可刺激中性粒细胞脱粒并释放髓过氧化物酶(MPO)。MPO通过触发更多中性粒细胞活化、粘附和脱粒(图2)来增强炎性效应(图2)。来源于中性粒细胞的蛋白酶将内皮细胞的还原脱氢酶氧化为黄嘌呤氧化酶，生成活性氧(ROS)。MPO和ROS会催化脂质过氧化酶，形成髓磷脂复合物，从而触发淋巴细胞反应和微胶质细胞活化。CO中毒后1个月，对CO中毒患者后脑脊液进行研究发现，那些患有迟发性神经系统后遗症的病人中，髓磷脂复合蛋白含量与那些没有严重症状的病人相比有所增加。这些炎症反应在一氧化碳中毒后很长时间内持续存在，而且可能与COHb的水平无关。或许由NO和ROS驱动的炎症级联反应导致一氧化碳中毒的神经和心脏损伤(图2)。

血红素释放和局部组织CO水平

外源性一氧化碳暴露也可通过血红素氧合酶(HO)-1诱导在组织中产生一氧化碳。一氧化碳暴露通过3种机制迅速增加大脑胞质血红素水平:(1)血红素合成的改变，这一过程由CO调控;(2)从受损细胞蛋白中释放血红素;(3)CO对线粒体血红素储存的干扰。在一氧化碳暴露后6～24小时内，血红素诱导应激调节HO-1。除了引起氧化应激和细胞炎症的增加外，游离血红素在被HO-1代谢为胆汁蛋白后维持即时的一氧化碳水平，进一步促进了CO的生产(图2)。在CO暴露后，大鼠脑组织的CO水平持续升高至2小时，可能来自内源性、HO-1依赖性的CO合成(图2)。

脑缺血的机制

CO作用下氧传递和线粒体氧化磷酸化减少导致了缺血性和缺氧脑损伤，引起了幸存者的认知缺陷。缺血脑损伤可发生于CO兴奋性中毒、酸中毒、电解质失衡、去极化、氧化应激、硝化应激、炎症、凋亡。由于氧化磷酸化的减少而导致的血浆膜Ca21ATP酶的失活导致钙离子的大量流入，从而降低了ATP的合成，提高了脑损伤。ATP的减少激活细胞内蛋白酶和脂肪酶，导致线粒体膜的去极化、细胞死亡和神经递质释放，特别是谷氨酸。增加谷氨酸释放和羟自由基生成，对缺血性脑损伤起到重要的作用，在CO中毒的大鼠中观察到。谷氨酸激活N-甲基-D-天冬氨酸受体，增强细胞功能障碍和细胞凋亡。N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂已证明可改善小鼠的CO中毒所引起神经变性 (图2)。

诊断和临床表现

一氧化碳中毒最理想的诊断依据:(1)与一氧化碳中毒相一致的症状;(2)近期接触CO的病史；(3) 机体COHb水平提高。这些标准使用时应谨慎，不要忽视潜在的慢性低水平一氧化碳中毒病例。在不明情况下，环境空气中的CO 的水平是有助判断的，比如了解一氧化碳中毒的潜在来源(有缺陷的熔炉等)。最常见的症状包括头痛、头晕、疲劳、恶心、呕吐、精神状态改变、胸痛、呼吸短促和意识丧失。许多病人被发现时已经失去知觉或危重状态，无法获得病史，急诊医疗服务能够测量环境的CO水平提供证据。如果怀疑接触过CO，血液中COHb含量升高的测量应该作为确诊的依据。虽然慢性低水平的一氧化碳中毒诊断更为困难，暴露与认知功能下降和神经系统问题或有助于诊断，慢性一氧化碳中毒的症状包括慢性疲劳、眩晕、疼痛、多囊虫、腹痛、腹泻和复发性感染。

传统的脉搏血氧仪是不能区分COHb和HbO₂，如果使用脉搏血氧仪监测，可能忽略掉COHb水平和严重的缺氧的现象。自2005年开始使用的脉搏CO测定法可以通过标准的测量仪测量两种波长的光测量多种Hb(COHb和高铁血红蛋白)，脉搏一氧化碳测定在发病的现场提供指尖测量，可减少延迟接受高压氧(HBO₂)治疗的病人。然而，单独的脉冲CO血氧测量的准确性是否单独实验室一氧化碳测定仪测量的COHb相比是否一致尚不清楚，是否是足够的，因此，应该用实验室的测量来确定CO血测量的水平。一项关于脉搏CO测定的前瞻性研究表明，脉搏CO测量COHb即便是正常，不能排除CO中毒。

临床表现

危重状态。有些病人病情危重，因此需要重症监护治疗。重症急性一氧化碳中毒的特点是由于脑损伤和水肿导致认知功能障碍，甚至昏迷，病情进展迅速。与短期高病死率因素与pH小于7.20、火灾造成的CO的中毒、意识丧失、COHb水平高、在HBO₂治疗过程中仍需要气管插管等因素相关。

心血管的影响。CO中毒可引起严重的心血管事件发生。在中度到重度一氧化碳中毒患者中，多达三分之一的患者伴有心肌损伤，这可增加患者远期死亡率。高水平的COHb与急性心肌梗塞和远期发生心肌梗塞有明确的关系。在一项研究中，超过半数接受过规范的HBO2的中毒患者出现左心室功能降低。

在CO中毒患者中，多种机制可能引起心肌缺血和心肌功能障碍。在动物研究中，由于CO中毒全身氧输送的量降低通过增加心脏输出和氧的摄取来代偿，直到最后这些代偿机制失败，导致心血管系统出现严重问题。在CO中毒时，氧输送的减少，全身氧需求增加，导致患者心肌收缩力增加，可诱发冠状动脉疾病患者心肌梗死。环境空气研究表明，一氧化碳和其他空气污染物增加了动脉和静脉血栓形成的风险；CO中毒时全身内皮细胞功能障碍和自由基的增加可能增加冠状动脉血管内皮损伤；CO中毒导致血栓形成，考虑原因可能为CO与血清纤维蛋白原结合后可增加血小板聚集。即使没有冠状动脉疾病，CO可增加诱导NO合成酶,引起NO介导在缺血再灌注损伤的心肌抑制，细胞氧化磷酸化和与CO结合肌红蛋白 (CO与肌红蛋白结合的速度是氧气的60倍)受到抑制后导致心脏功能障碍和心肌梗塞。CO中毒引起的线粒体抑制可能导致一种瞬间的类心梗综合征(在无阻塞的冠状动脉中存在心肌运动减弱)。

CO中毒增加患者心律失常的风险。抑制氧化磷酸化从而降低ATP导致钙离子的内流，导致肌纤维的钙敏感性升高，增加细胞内钙和一个高肾上腺素的状态。CO的最常见的电生理是QT间期的复极化和延长。

神经和情感后遗症。

一氧化碳中毒的幸存者患有与脑损伤有关的长期神经认知后遗症。在CO中毒6周内就可出现，症状包括记忆力减退、认知功能障碍、抑郁、焦虑、前庭和运动障碍。研究显示，抑郁、焦虑和认知功能障碍的发生率超过40%。尽管患者在CO中毒后几个月时间里可以改善，有些长达1年，但研究显示CO中毒患者6年时发生认知障碍仍然为19%，神经系统的缺陷发生率为37%。有研究表明，跟踪一场矿难时发病的156名CO中毒患者的33年，68.6%的患者出现了智力障碍，48.7%的出现了神经系统症状，说明了这些后遗症具有不可逆转性。6周认知障碍的危险因素包括年龄在36岁以上、长时间接触大量的CO(>24 h)。初期病情的严重程度并不一定与长期神经系统后遗症的发展有关。低水平的慢性暴露也会导致神经和认知上的障碍，即使在低水平的COHb和CO环境中，也会导致神经损伤。

CO中毒患者的影像学表现。

神经精神状态的改变是一氧化碳中毒的常见症状，许多患者会进行头部计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)的检查。最常见的MRI表现是脑白质高强度(WMHs)和海马萎缩。虽然脑代谢活跃，并不是最常见的患病部位——缺血敏感的苍白球有可能被累及。一项对73名CO中毒患者的前瞻性研究发现，12%的患者有WMHs，尤其是在脑室周围区域。WMHs与认知障碍有关。丘脑、内果体和尾状核也会受到严重的影响，出现在T2加权和液体衰减反转恢复（FLAIR）像上。CT扫描可以显示双侧对称的低衰减。在重症的CO中毒病例中，常受到缺血影响的结构主要在后循环，如脑干和小脑。

在长时间的心脏骤停或严重出血性休克后的数天到数周内发展为延迟性缺氧脑白质病(DPHL)。在CO中毒的情况下中，DPHL被认为是由受损的呼吸细胞导致的鞘毒性引起，继而造成CO与COX的结合抑制有氧呼吸。在T2加权图像上，DPHL的MRI表现为弥漫性脑白质改变，特别是在半卵圆中心。

晚期影像学发现是弥漫性脑萎缩，由于神经坏死和细胞凋亡。在MRI和CT上，主要表现为脑沟回增宽或脑室扩张，与患者年龄的不符，无论患者是否存在神经认知障碍，这些变化都有可能出现。白质脱髓鞘被认为是迟发性神经认知障碍的原因之一，慢性中毒的患者，T1加权图像上的信号减弱，T2加权图像上的信号增强，最常见的是脑室白质和半卵圆中心。在重症的CO中毒患者，这些变化也可以发生在脑白质、胼胝体、内囊和外囊。在一项研究中，长期随访一次大规模CO中毒事故患者33年，129人进行了MRI检查，其中72.0%患有脑萎缩，37.9%有苍白球病变，52.7%有腔隙性梗塞。

治疗

目前对一氧化碳中毒的治疗是100%的正常气压的氧(NBO₂)或高压氧HBO₂(2.5-3个大气压)。NBO₂和HBO₂通过增加氧气的分压，加快了Hb和CO的分离率，以快速从血液中去除CO。NBO₂将室内空气中的消除半衰期从320分钟降低到74分钟(图 3)；HBO2可以减少COHb的半衰期为20分钟，但在实际的临床工作中，半衰期可能会更高，长达42分钟。HBO₂对CO中毒引起的炎症和线粒体功能障碍有明显的逆转作用。

几乎所有的病人在抢救或到达急救室时都会接受NBO₂的治疗，但与患者的诊断时间相比，通常患者接受HBO₂的治疗会有所延迟，主要是在转运到高压氧舱治疗中心接受实际治疗的过程中。

有几个随机对照研究评价了HBO₂与NBO₂的益处及差异(表1)。将7个随机对照试验进行了meta分析,纳入了1361名患者, 由于这些试验是异质性大，并未证实HBO₂对于CO中毒患者完全受益 (OR值为0.78,95%可信区间为0.54-1.12)，在这个meta分析中，对患者结局的分析较难。3项研究仅使用2.0个大气压HBO2，没有考虑到这样压力的HBO₂对CO中毒是否有足够的治疗效果。只有1个研究观察了在中毒后1个月神经认知的结果，尽管观察到神经后遗症在中毒后的几个月到1年可以得到改善。唯一能满足所有标准的报告试验标准和衡量1年结果的研究是Weaver和同事的试验，这项研究显示评估HBO₂对中毒治疗的有效性是重要的，如果有效，长期神经认知功能障碍的显著改善。

虽然美国急诊医师学会（American College of EmergencyPhysicians）指出HBO₂是CO中毒的治疗方案，但并非强制使用HBO₂。但在高压氧医学领域的专家最近的建议，仍然推荐HBO₂用于CO中毒。所有严重急性CO中毒病例均应考虑HBO₂，包括意识丧失、缺血性脑改变、神经系统缺陷、严重代谢性酸中毒，或COHb大于25%。尽管HBO₂对CO中毒具有明显有效性，仍有相当一部分幸存者出现永久性的神经认知和情感后遗症(根据HBO₂的使用，每年估计有1万至2万例新病例)，说明需要对新疗法进行研究。

与火有关的和故意伤害性的CO中毒

在火灾相关的伤害中，有50%到75%的人可能有部分的CO中毒。在住宅火灾中，CO中毒通常与氰化物中毒有关联，而这些病人应该以氰化物中毒的进行经验治疗。在美国，每年有近1.5万例故意伤害性CO中毒，在评估故意伤害性CO中毒时，也必须考虑其他物质中的CO摄入引起意识变化，其中高达40%的人有CO摄入。故意投毒与自杀需要精神病转诊。

长期后果和随访

与正常人群相比，急性CO中毒的幸存者在长期死亡率增加了一倍，故意伤害倾向人比那些意外接触的人更明显。造成死亡的主要原因包括酗酒、机动车事故、其他意外事故和自杀，提示有潜在的神经或精神疾病。幸存者的生活质量受到严重影响。一项研究发现，在中毒51天后，患者的认知能力下降、抑郁程度增加、出现创伤后应激障碍，建议在1-2个月内进行随访，以评估神经认知障碍、抑郁或焦虑的发展，如果有，则需要进行神经认知评估。此外，还应注意评估心肌梗塞的风险是否增加。对CO中毒患者的长期随访应进行更多的研究，因为对幸存者有明显的长期影响。

未来的方向

尽管有有效的HBO₂治疗，但仍应重视CO中毒的预防，干预措施包括通过公共卫生运动指导预防CO中毒。美国消费者产品安全委员会(U.S. Consumer ProductSafety Commission)发起的“隐形杀手”运动旨在向公众宣传一氧化碳中毒的症状、一氧化碳中毒的来源以及减少一氧化碳暴露的预防措施。美国疾病控制与预防中心(U.S. Centers for Disease Control and Prevention，简称CDC)和美国消费者产品安全委员会(U.S. Consumer ProductSafety Commission)目前建议，在每家每户都放置一个CO报警器，但没有任何研究证明了CO警报降低发病率或死亡率的有效性。自1975年问世以来，催化转化器已将汽车的二氧化碳排放量减少了75%，并使非汽车故意伤害相关的死亡率降低了80%以上，所有这些措施都可以降低严重CO中毒的发生率。

非药物治疗

对CO中毒的几种非药物治疗已经进行了测试，通过从血液中分离出CO与Hb分离而移除体内的CO(图4)，虽然没有一个已经证实能够改善的神经认知结果，但很多都得出有希望的早期结果，应该进一步研究。在20世纪初，基于CO中毒时会造成机体总的CO₂的减少的这种观点，用高浓度的O₂与CO₂结合进行治疗CO中毒。早期的动物研究表明，在应用高浓度O₂的同时加入CO₂可加速CO和Hb的分离；然而，这是由于CO₂的通气增加，而不是机体代偿性呼吸频率快导致(图4)。Fisher和他的同事最近研究了一种的方法，在维持患者PaCO₂的前提下增加分钟通气量，可以增加机体COHb的分离，而且不出现对机体有害的高碳酸血症。这种技术已经在狗和人类成功的使COHb分离，而且方法很简单。其他治疗方法，相比NBO₂或HBO₂，现有更多的侵入性的治疗方法。在室内火灾的情况，1名有重度呼吸窘迫综合征、40%的COHb、难治性缺氧和休克的患者，体外膜氧化（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）可以立即改善氧合，减少COHb，逆转心血管系统的休克。这种改善的可能机制是通过立即改善气体交换与体外支持技术来恢复机体的氧合(图4)。另一种体外治疗，光动力血液照明技术作为一种新方法，体外血液暴露于一个照明灯，使CO和Hb分离 (图4)。最近的一项研究还使用了小鼠模型的光分解，通过开放式胸围模型和经食管的光疗，两者都减少了在老鼠的血液里COHb。

药物治疗

在理想的情况下，可以通过紧急医疗服务或者在急诊科，用便携式指脉CO测定仪测量COHb，并实施紧急救援。这可以消除目前治疗干预措施的许多缺陷，提高可行性，减少治疗延迟，并可改善无法耐受HBO₂的重症病人的治疗。

Roderique和他的同事们建议使用羟钴胺和抗坏血酸来调节转化CO形成CO₂(图4)。虽然在一项研究中显示了这些措施能使COHb的半衰期降低，同时也证实在啮齿动物中CO引起的脑缺氧降低，但这些措施并没有提高认知能力。Kitagishi和他的同事已经开发出一种环糊精胶囊化卟啉络合物，其与CO结合(图4)的亲和力是CO和Hb亲和力的100倍(图4)；在正常的大气压条件下将其注入大鼠体内时，体内会产生的CO并排泄到尿液中，但环糊精的毒性作用，如肾毒性，可能会限制这种治疗的使用。在CO中毒模型中检测这种卟啉络合物尚未被报道。

一种新的改良的球蛋白的蛋白质目前正在研发中，已经显示出治疗CO中毒的潜力(图4)，它在体外和体内都有对CO的巨大亲和力，作为CO的清除剂，提高了CO从血红细胞Hb的清除速率和组织的清除率，通过与含血红蛋白(如COX)直接结合，也会对CO中毒时的非COHb表现产生较大的影响，例如线粒体中毒、缺血再灌注和炎症，最终可能改善神经认知或心血管结局。虽然目前仍在动物模型中测试，这种新出现的解毒治疗是很有前景的。

可选择治疗

方法对CO中毒与直接清除一氧化碳的下游影响进行了研究，虽然从未在人类进行过试验（表2），但针对一氧化碳中毒引起的炎症和氧化应激的治疗可能是有效的。Nodal阻断剂似乎有一种混合的机制，尽管CO中毒可能导致心律失常。Ionotropes可用于治疗严重的心脏功能障碍，休克或低血压。一项研究表明，左西孟丹能逆转顿抑心肌。虽然没人研究经验性抗血小板或抗凝治疗一氧化碳中毒，这可能是进一步研究的领域，特别是高危患者。针对一氧化碳中毒下游效应的治疗方案也有一定的前景。进一步研究逆转或预防一氧化碳中毒引起的抗炎损伤、氧化应激或心脏功能障碍，应在未来实施研究。

结论

一氧化碳中毒是最常见的人类中毒，没有有效的解毒治疗。HBO₂是一种有效的治疗方法。尽管如此，仍有许多幸存者罹患长期疾病，有些人的长期死亡率也有所上升。一氧化碳中毒的病理生理机制包括降低全身氧气的释放和抑制线粒体呼吸。下游效应与再灌注损伤和诱导氧化和炎症信号通路有关。除了公共意识和公共安全努力，这些努力在预防方面卓有成效，但在人类最常见的中毒问题上，仍有一种未满足的临床需要。未来的发展可能包括非药物疗法，以提高血红细胞中的Hb的分离，以及可能在现场立即给予的药理学解毒剂，比如CO清除药物。

文章来源：《Annals of Emergency Medicine》2017年1月报道：美国急诊医师协会一氧化碳中毒指南