2020AAFP海外会前沿 | 猫口腔鳞状细胞癌精准治疗新靶点

 

导语 | 猫口腔鳞状细胞癌是最常见的口腔之一，数据显示1年生存率不足10%。而NQO1在癌细胞中高度表达，可作为精准治疗的作用靶点。靶向治疗药物异丁基脱氧苯醌（IB-DNQ）在临床研究中取得了可喜的疗效数据，初步研究显示治疗反应高达94.4%，并在患猫体内显示出良好的耐受性。

此外，选用放疗后使用IB-DNQ有助于提高治疗效果。然而这只是一项初步研究，至于治疗的长期获益如何？还需要大型且长期的高质量RCT研究来进行验证。

 

NQO1-靶向治疗猫口腔鳞状细胞癌

 

口腔鳞状细胞癌(oralsquamous cell carcinoma，OSCC)是猫中最常见的口腔肿瘤，目前大部分治疗不起作用，1年生存率<10%。因此，迫切需要新的靶向治疗。NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)是一种解毒酶，我们发现该酶在OSCC中高度上调。此外，其可作为抗癌药物异丁基脱氧苯醌( isobutyl-deoxynyboquinone，IB-DNQ)的治疗靶标。当NQO1遇到IB-DNQ时，它产生过量的活性氧(ROS)，导致癌细胞死亡，同时保留正常组织。我们以前的体外研究已经证明了IB-DNQ单独使用和IB-DNQ联合放射治疗（radiation therapy，RT）能够上调NQO1。此外，我们还描述了IB-DNQ在健康猫体内的药代动力学和耐受性。我们假设RT将增加体内NQO1蛋白，从而使肿瘤对IB-DNQ更敏感，并且IB-DNQ联合RT治疗未经治疗的OSCC宠物猫将是可耐受的，并将表现出可测量的实体瘤减少。

共有32只猫具有细胞学或组织学确诊的OSCC入组临床试验。一项小型初探性研究纳入了5例患猫，首先使用不同的给药间隔接受IB-DNQ单药治疗，以确定1.0 mg/kg IV IB-DNQ的安全性和疗效。之后，对8例患猫进行了评价，以确定通过比较8 Gy辐射后2h和4h的活检和使用免疫组织化学(IHC)评估NQO1蛋白评分，体内上调NQO1的能力。随后安排19例患猫接受每周4次联合治疗，包括8Gy放疗，随后为IB-DNQ1.0 mg/kg IV。使用实体瘤疗效评价标准(RECIST)评分对23例患猫进行治疗前和治疗后CT扫描，进行客观肿瘤测量，并在治疗前通过IHC评估肿瘤NQO1表达，以与治疗反应相关联。通过每周血液学和生化监测，以及测量氧化损伤标志物尿液8-OHdG，评估安全性和耐受性。

在接受单药IB-DNQ治疗的5只猫的初步研究中，所有猫均维持疾病稳定(SD)；1例患猫的肿瘤缩小20%，表明IB-DNQ单药治疗在一些患猫中有效。在这18只猫中治疗前和治疗后CT扫描，并接受RT和IB-DNQ，16.6%达到部分缓解，77.7%达到疾病稳定，总体治疗反应为94.4%。所有猫对治疗均耐受良好，无明显血液学或生化毒性，反应与NQO1蛋白强度相关。在接受RT后活检的猫中，暴露于辐射后NQO1蛋白表达增加，支持体内上调蛋白表达的能力。

单药IB-DNQ耐受性良好，可缩小高基础NQO1水平肿瘤的肿瘤体积。IB-DNQ联合RT是安全的在患有OSCC的宠物猫中，并表现出良好的抗癌作用。RT在荷瘤猫体内具有上调NQO1蛋白的能力，从而使其更易接受IB-DNQ治疗。这些结果需要在包括对照组的更大规模临床试验中进一步探索。