【临床研究与实践】儿童急性髓系白血病诱导化疗期间血流感染情况分析

本文刊于：中华儿科杂志2021,59(6): 501-505

DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20201023-00967

作者：任媛媛 阮敏  常丽贤 刘天峰 刘芳 张丽 陈玉梅 郭晔 杨文钰 竺晓凡

单位：中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）儿童血液病诊疗中心　实验血液学国家重点实验室　国家血液系统疾病临床医学研究中心

通信作者：竺晓凡

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摘要

目的

探讨儿童急性髓系白血病首次诱导化疗期间血流感染的临床特点。

方法

对2009年8月至2015年12月中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心确诊的204例初诊急性髓系白血病患儿进行回顾性分析。采集患儿的临床资料以及血流感染的病原、体外药敏试验结果、合并症以及预后情况。组间比较应用χ² 检验，血流感染的危险因素分析采用Logistic回归分析。

结果

204例患儿中男116例、女88例，年龄8（1~14）岁。其中接受MAE方案（依托泊苷 米托蒽醌 阿糖胞苷）诱导患儿170例，接受IAE方案（伊达比星 阿糖胞苷 依托泊苷）诱导患儿25例，接受预激方案［阿克拉霉素或高三尖杉酯碱 阿糖胞苷 粒细胞集落刺激因子（G-CSF）］诱导患儿9例。共有28例患儿发生血流感染，发生率为13.7%，其中26例患儿发生1次血流感染，2例患儿发生2次血流感染。病原谱中革兰阳性菌占53.3%（16/30），革兰阴性菌占40.0%（12/30），真菌占6.7%（2/30）。最常见的病原菌是凝固酶阴性葡萄球菌（26.7%，8/30），然后依次是链球菌属（13.3%，4/30）和大肠杆菌（13.3%，4/30）。12例革兰阴性菌中有3例为碳青霉烯耐药阴性菌，有2例为嗜麦芽窄食单胞菌。共有8例患儿（28.6%，8/28）因血流感染死亡，其中6例感染病原为耐药革兰阴性菌或真菌。严重中性粒细胞缺乏患儿血流感染发生率高于无严重粒细胞缺乏患儿［16.6%（25/151）比5.7%（3/53）， χ²=3.933， P=0.047］。多因素分析显示，发热时伴随严重的中性粒细胞缺乏（OR=4.258，95%CI 1.097~16.524，P=0.036）是血流感染的危险因素。

结论

在儿童急性髓系白血病首次诱导化疗过程中，血流感染以革兰阳性菌为主，耐药菌感染预后差，严重粒细胞缺乏是显著危险因素。

近年来，随着早期诊断、联合化疗和造血干细胞移植的发展，儿童急性髓系白血病（acute myeloid leukemia， AML）的预后不断改善。然而，治疗相关感染是影响患儿存活的重要因素。AML患儿在化疗期间发生血流感染的风险很高，尤其是在中性粒细胞缺乏伴发热（febrile neutropenia， FN）的患儿中，发生率可高达25%。血流感染的流行病学特点在不同地区有所不同。因此，了解AML患儿血流感染的临床特点有助于进行有效的经验性抗感染治疗。本研究对儿童AML首次诱导化疗期间血流感染的病原、耐药性、预后和危险因素进行回顾性分析。

对象和方法

一、对象

回顾性分析。纳入2009年8月至2015年12月中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心确诊的204例初诊AML患儿为研究对象。入组标准：（1）符合世界卫生组织2016版AML诊断标准；（2）诊断年龄1~14岁；排除标准：（1）急性早幼粒细胞白血病患儿；（2）AML伴唐氏综合征者。（3）入院前已经过化疗者。本研究经中国医学科学院血液病医院伦理委员会批准（HG2021006-EC-1），豁免患者知情同意。

二、方法

1. 资料的收集：收集AML患儿的基本资料（性别、年龄、初诊白细胞计数、化疗前抗菌药物使用情况和诱导化疗方案）及血流感染危险因素［是否有经外周静脉置入中心静脉置管（peripherally inserted central catheter， PICC）、腹泻、口腔溃疡、是否合并严重粒细胞缺乏］。收集血流感染患儿的病原学及临床资料，包括病原菌、抗菌药物药敏试验结果、合并症及预后。

2.血流感染定义及抗感染治疗方案：FN定义为中性粒细胞绝对计数（absolute neutrophil count， ANC）<0.5×10⁹/L或预计ANC在接下来的48 h内降至<0.5×10⁹/L，同时单次腋温>38.3 ℃或持续1 h腋温>38.0 ℃。在第1次应用静脉抗菌药物前，至少采集2份血液培养标本（需氧、厌氧或真菌）。血培养采用BD-BACTEC自动检测系统。血流感染的确定基于2份阳性的血培养经鉴定为同一种病原。凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase-negative Staphylococcus， CoNS）的鉴定除了2份相同血培养外，患儿需伴有明显的细菌感染迹象。严重的中性粒细胞缺乏定义为持续性中性粒细胞缺乏>7 d或ANC<0.1×10⁹/L。所有患儿粒细胞缺乏期未预防性使用抗菌药物，FN的抗感染方案参考美国传染病学会（Infectious Diseases of Society of America， IDSA）指南。所有患儿均在中性粒细胞缺乏期应用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor， G-CSF）。

3.比较与分析：依据患儿的基本资料和血流感染危险因素，比较不同临床特征的患儿血流感染发生率的差异；将组间分析差异有统计学意义的因素以及既往临床经验中认定的危险因素（存在PICC、腹泻或口腔溃疡、严重中性粒细胞缺乏）纳入多因素分析。

三、统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以

表示，非正态分布的计量资料以M（范围）表示，计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验。应用Logistic回归分析法进行多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、基本资料

本研究共纳入204例AML患儿，其中男116例、女88例，年龄8（1~14）岁。199例（97.5%）患儿在化疗中合并FN。192例（94.1%）患儿置入了PICC。104例（51.0%）患儿在化疗前有β-内酰胺类、大环内酯类和碳青霉烯类抗菌药物使用史。根据诱导治疗方案分为MAE（依托泊苷 米托蒽醌 阿糖胞苷）组170例（83.3%），IAE（依托泊苷 阿糖胞苷 伊达比星）组25例（12.3%），预激方案（阿克拉霉素或高三尖杉酯碱 阿糖胞苷 G-CSF）组9例（4.4%）。共有28例（13.7%）患儿发生了血流感染，其中26例患儿发生了1次血流感染，另有2例患儿各发生了2次不同病原的血流感染。28例患儿中男14例、女14例，年龄7（1~13）岁，24例接受MAE方案诱导，4例接受IAE方案诱导，置入PICC 24例。

二、病原学资料

30例次血流感染的病原构成如下：革兰阳性球菌16例次（CoNS 8例次、链球菌4例次、金黄色葡萄球菌2例次和肠球菌2例次），革兰阴性杆菌12例次（大肠杆菌4例次、嗜麦芽窄食单胞菌2例次、肺炎克雷伯菌2例次、睾丸丛酮毛单胞菌1例次、铜绿假单胞菌1例次、鲍曼不动杆菌1例次、未确定的革兰阴性杆菌1例次）， 真菌2例次（均为热带假丝酵母菌）。

三、抗菌药物敏感性

在革兰阳性球菌中，8例次CoNS菌株中有6例次对甲氧西林耐药（包含1例次对碳青霉烯类耐药）。本组未发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌。在革兰阴性杆菌中，3例次为碳青霉烯类耐药菌，包括1例次耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌、1例次耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌和1例次耐碳青霉烯类睾丸酮单胞菌。在4例次大肠杆菌中有1例次产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum beta lactamases， ESBL）。

四、感染相关死亡的分析

28例患儿中有8例（28.6%）因感染死亡。本组患儿血流感染相关病死率为3.9%（8/204）。其中4例患儿的致死病原为革兰阴性杆菌（其中包含2例碳青霉烯耐药菌株和1例嗜麦芽窄食单胞菌），2例为真菌血症，2例患儿各发生了2次不同病原的血流感染。单一的CoNS或肠球菌菌血症无死亡病例。8例死亡患儿中有4例合并肺感染或肠道并发症。死亡病例的致病谱和合并症见表1。

五、危险因素

在血流感染发生率上，不同临床特征的患儿之间血流感染发生率差异比较见表2。在多因素分析中，存在PICC以及严重的中性粒细胞缺乏是血流感染发生的危险因素（表3）。

讨论

血流感染对AML患儿的无事件生存率有很大影响。本研究显示在中国医学科学院血液病医院接受无细菌预防治疗的初诊AML患儿，血流感染发生率与其他国家相比处于较低水平。近年来革兰阴性杆菌在中性粒细胞减少肿瘤患者中迅速增加，但本研究中革兰阳性球菌仍然是血流感染的主要病原，分析原因可能包括：（1）目前FN的经验性抗感染治疗以革兰阴性杆菌为主要靶点；（2）PICC的普遍应用；（3）化疗相关黏膜炎发生率较高。CoNS在本研究病原谱中占比最多，而文献报道发病率跨度很大，为2%~42%，这是由于CoNS在正常皮肤上定植，很难与污染鉴别。本研究也证实了无论是否存在耐药性，CoNS导致的血流感染预后良好。

AML患儿在化疗过程中黏膜屏障损伤是主要并发症，这是链球菌属和肠杆菌感染发生率高的原因之一。严重黏膜炎存在时，口腔和下消化道的微生物通过炎症病变的黏膜转移到血液中，故本组2例真菌血症也均为热带假丝酵母菌。95.6%（195/204）的患儿在本研究诱导化疗中接受了包含依托泊苷的三联药物诱导，虽然MAE或IAE是有史以来最成功的儿童AML诱导方案之一，但依托泊苷的黏膜损伤毒性也不容忽视。

本研究显示革兰阴性杆菌耐药性较高，碳青霉烯类耐药菌感染率较高，可迅速进展至致命的多器官衰竭。文献也证实耐药革兰阴性菌引起的血流感染预后差。本研究还检测到2例嗜麦芽窄食单胞菌感染，分析原因可能是极高的PICC使用率和碳青霉烯类抗菌药物的广泛使用。得克萨斯州的一项研究表明这种菌的感染与导管有关。本研究中51%（104/204）的患儿在化疗前即有抗菌药物暴露史，其中不乏碳青霉烯类，为减少革兰阴性杆菌耐药的发生，应合理使用碳青霉烯类抗菌药物。而在革兰阳性菌中，耐药趋势较为缓和。耐药性是导致血流感染相关死亡的重要因素，本研究中大多数死亡病例由耐碳青霉烯类革兰阴性菌血症、多重菌血症和真菌血症引起。多数死亡病例有严重的合并症，反映了初诊白血病对首次治疗疗程的负面影响。

本研究的一个主要目标是寻找血流感染的危险因素。在以往的研究中，腹泻是重要危险因素，而在本研究中，它在组间差异和多因素分析中的差异均未显示出统计学意义，可能是由于样本量不足或者回顾性分析中的干扰因素。而置入PICC的患儿相比无PICC患儿感染率更低，这一结论与临床经验不符，经过回顾分析发现，在治疗初期即合并了严重或反复的感染、不良的全身状况以及异常的凝血状态的患儿未置入PICC，这可能造成了该分析的选择性偏倚。在组间比较和多因素分析中，发热时伴有严重的中性粒细胞缺乏均为血流感染的危险因素，以往研究中也有类似观点，这也解释了预激方案组的低感染率。在芬兰的一项研究中，未使用G-CSF是发生血流感染的危险因素。本研究中G-CSF在粒细胞缺乏患儿中的积极应用可能降低了血流感染的发生率和严重程度。

本研究的主要优势在于阐明了跨度6年的AML患儿首次诱导治疗中血流感染的基本情况。该研究数据可以作为今后制定抗感染策略的参考，对于血流感染低危患儿，适当减少化疗前后碳青霉烯类药物的使用；而对于经验性抗感染治疗效果不佳的患儿，考虑早期加入覆盖革兰阳性球菌的抗菌药物联用；对于粒细胞缺乏期的患儿积极使用G-CSF。本研究也存在局限性：首先，作为回顾性分析，风险因素分析存在偏差。其次，结果仅代表AML诱导治疗时的感染情况，巩固化疗中可能会发生很大变化。

参考文献（略）