慢乙肝治疗的终点在哪里？！
专家简介
韩大康
首都医科大学附属北京佑安医院肝病与肿瘤生物科副主任医师、医学硕士，首都医科大学北京佑安医院优秀见习教师，全国肝胆病咨询专家。工作25余年一直从事肝病专业的临床医疗、教学、科研工作，对慢性肝炎的抗病毒、抗纤维化、肝脏肿瘤、重型肝炎肝衰竭治疗有丰富的临床经验。对于肝脏肿瘤进行了靶向和免疫治疗的临床研究。在肝胆相照上发表科普文章17篇。参与编写《疑难及重症肝病查房实录》《人工肝治疗学》《新编临床实习手册》《感染科专科医师临床思维》等著作。
｜NO.1｜
前几天在门诊有一位诊断为慢乙肝的老患者，一直服用恩替卡韦抗病毒，春节过后来医院复查。他没有明显的自觉不适，精神状态也很好。复查结果是肝功能及各项生化指标全部正常、乙肝病毒定量低于检测下限（<100IU/ml）、肝胆脾超声全部正常、肝脏弹性也正常，肿瘤标记物、血常规都正常，乙肝小三阳，只是乙肝表面抗原滴度没有下降，依然是5010IU/ml。对于这个结果，患者还是感到有些遗憾和失望，抗病毒治疗近4年多了，各项指标与开始治疗的时候相比都明显改善了，然而患者对治疗目标的期待值也越来越高，乙肝表面抗原能不能也越来越低，甚至转阴呢？
｜NO.2｜
清除HBsAg是乙肝治疗的理想终点，也就是把乙肝病毒彻底从体内清除出去，但是依靠现有的药物或治疗策略很难实现这一目标。2015年版中国乙肝防治指南提出乙肝的治疗目标是：最大限度地长期抑制乙肝病毒复制，减轻肝细胞炎性坏死和肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。
治疗目标理想终点：HBeAg阳性或者阴性的患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg的血清学转换。
满意终点：HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。
基本终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBV DNA低于检测下限）。
在治疗过程中对部分适合的患者应尽可能的追求慢乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝组织学的改善。
｜NO.3｜
要实现上述的治疗目标，最主要的措施就是抗病毒。而现在临床上抗病毒应用最多的方法就是口服抗病毒药物。最近有一项关于乙肝抗病毒治疗的080研究公布了有关数据。该项研究是基于真实世界的一项研究，对全球12500例慢乙肝患者持续应用恩替卡韦10年抗病毒治疗的情况进行了分析总结，其中包括中国患者5305例。研究结果证实了抗病毒药物的安全性和有效性。不同的抗病毒药物都可以减少疾病进展和肝脏肿瘤的发生。中国亚组数据显示恩替卡韦有更高的病毒学应答率，HBV DNA不可测率87.7%，获得病毒学应答后可降低肝脏相关疾病进展和肝细胞癌的发生。这些数据证实了抗病毒治疗会给患者带来长远的获益。
｜NO.4｜
目前口服抗病毒药物主要作用机制是抑制乙肝病毒DNA的合成，对于乙肝表面抗原的降低无直接作用。为了追求和实现更好的治疗效果，达到理想的治疗终点，有许多学者探索了以核苷（酸）药物为基础治疗，联合其他药物以实现慢乙肝临床治愈的可能。
通过恩替卡韦与长效干扰素Peg IFNα-2a的联合/序贯治疗策略观察HBsAg的变化，相关研究项目有OSST研究，结果是治疗48周HBsAg清除率为8.5%。Anchors研究报告治疗96周HBsAg转阴率为27.78%，NEW Switch研究报告治疗48周HBsAg消失率14.4%，96周20.7%。需要注意的是这些研究对研究入组的患者都有一定的入组标准。比如另外一个研究对于起始治疗时HBsAg<200IU/ml、HBeAg阳性、HBV DNA<1000拷贝/ml的患者，在核苷（酸）类抗病毒药物的基础上联合Peg-IFN经过72周治疗HBsAg清除率可高达56.5%（13/23）。这些研究数据表明，有一部分慢乙肝患者是有可能达到理想终点这一目标，实现临床治愈的。
｜NO.5｜
对于前面那位患者，我告诉他，目前核苷（酸）类抗病毒药物治疗都存在一些优缺点，但是总体上能够很好地控制疾病发展，比如减轻肝脏炎症、肝纤维化，降低肝硬化、肝癌的发生，这些结论已经有很多循证医学的依据，因此是各种乙肝治疗指南推荐的首选方案。
追求乙肝更高的治疗目标，实现彻底治愈是医生和患者共同的理想。丙肝抗病毒药物飞跃的发展，使人们对新型乙肝抗病毒药物的开发寄予了巨大的期待。2018年11月19日，中国国家药品监督管理局批准富马酸丙酚替诺福韦片可用于治疗成人和青少年的慢性乙型肝炎。该药有强效、低耐药的特点。目前在研的新药作用于乙肝病毒复制过程中一些新的靶点，也需要联合NAs使用，但有望实现乙肝的临床治愈。对于乙肝患者来说今后的治疗将有望获得更好的预后。目前许多研究也证实联合长效干扰素（Peg- IFNα）能够使一部分患者达到乙肝治疗的理想终点，但患者还需要知道的是干扰素治疗有禁忌证，并不适用所有的患者，而且是注射药物，副作用较多，患者在充分知情的前提下可以选择这种治疗方案。解释以后那位患者对自己目前乙肝治疗效果感到理解，心理上也不再忧心忡忡了。