遗传流行病学的可靠证据：滴酒不沾对血管最有益
适量饮酒有益健康，这一观念深入人心。许多研究也显示，与戒酒和大量饮酒相比，适量饮酒与心血管风险降低相关。由于2个常见遗传变异（ALDH2-rs671和ADH1B-rs1229984）对饮酒量有较大影响，在东亚的研究可以帮助确定适量饮酒与心血管风险的因果关系。2019年5月，英国和中国学者发表在《Lancet》的一项针对中国500000名男性和女性的前瞻性研究，用遗传流行病学方法，探索了饮酒量与心血管疾病的因果关系。
大量饮酒有害健康，几乎已是定论。适度饮酒有益还是有害，仍在争论中。
多项前瞻性研究显示，与不饮酒相比，中度饮酒（每天约1～2杯，或每周100g酒）与卒中和心肌梗死发生率稍有降低相关。然而，这些看似为保护作用，并不一定意味着适量饮酒确实可预防某一疾病。小型短期随机试验表明，饮酒会造成血压、HDL、脂联素和纤维蛋白原等生理指标发生变化，但这些试验不能可靠地评估饮酒对卒中或心肌梗死发生率的实际影响。
研究结论尚且不完全一致，加之传统流行病学固有的短板，更增加了诸多不确定性，例如：健康状况不佳可能为饮酒模式的原因，而非结果（反向因果关系）；不同饮酒模式的人之间还可能存在其他差异（残留混杂因素）。
此外，2个常见遗传变异（ALDH2-rs671和ADH1B-rs1229984）对饮酒量有较大影响。ALDH2-rs671变异，仅在东亚人群中常见，能大幅减缓乙醛分解，引起乙醛积累进而引起严重不适，最终降低饮酒量。另外，一个不太重要的遗传变异为ADH1B-rs1229984，可加速酒精转化为乙醛，从而减少酒精摄入量。
遗传学（孟德尔随机化法）研究则能很好地避免以上统计学方法的固有短板，有助于更好地探索适度饮酒是否真正有保护作用，尤其是携带能改变酒精代谢的常见基因变异人群。由于中国女性很少饮酒，因此只对男性的酒精摄入量有强烈影响。
英国和中国研究者进行的该项前瞻性研究，利用了中国嘉道理生物银行数据，通过比较传统流行病学（根据自我报告的摄入量进行分类）和遗传流行病学（使用这两种变异，根据基因型进行分类）的结果，调查了饮酒与心血管疾病之间的因果关系。因中国女性很少饮酒，将男性结果与女性结果（很少饮酒）进行对比。
研究纳入了2004年6月25日~2008年7月15日中国10个地区的512715名成人，并记录了他们的饮酒量和其他特征。对这些参与者随访了约10年（直到2017年1月1日），通过与发病和死亡注册及医院电子记录相连，监测心血管疾病（包括缺血性卒中、颅内出血和心肌梗死）。
161498名参与者进行了可改变酒精代谢的两种基因变异体的遗传分析。调整Cox回归用于获得与疾病相关的自我报告的饮酒模式（传统流行病学）或基因预测的男性平均酒精摄入量（遗传流行病学，即孟德尔随机）的相对风险，并根据研究地区进行分层，从而控制疾病发生率和遗传学预测的饮酒量的地域差异。
33%的男性（69897/210205）表示多数周都饮酒，主要为精神需求，而女性仅为2%（6245/302510）。
在男性中，传统流行病学显示，自我报告的酒精摄入与缺血性卒中（14930人）、颅内出血（3496人）、急性心肌梗死（2958人）之间呈U型相关；与不饮酒或大量饮酒者相比，每周都饮酒约100g的男性（每日饮酒1~2次）这三种疾病风险均较低。相反，虽然遗传学预测男性平均酒精摄入量差异较大（4~256g/周，即每天饮酒约0~4次），但与这些疾病风险无U型相关性。
对于卒中，遗传预测的平均酒精摄入量与净风险呈现出连续正对数线性相关性，且颅内出血（相对风险[RR]/280g/周，1.58；95% CI，1.36~1.84；P＜0.0001）比缺血性卒中（1.27；1.13~1.43；P=0.0001）的相关性更强。然而，对于心肌梗死，遗传预测的平均酒精摄入量与疾病风险不相关（RR/280g/周，0.96；95% CI，0.78~1.18；P=0.69）。
常饮酒的当前饮酒者和遗传预测的所有男性饮酒量，与收缩压具有相似的强烈正相关性（每个P都＜0.0001）。
女性中，较少饮酒者和基因型预测的平均酒精摄入不高者，与血压、卒中或心肌梗死无正相关性。
因此，遗传流行病学显示，中度饮酒与对卒中的明显保护作用很大程度上不是因果关系。在这项研究中，饮酒增加高血压和卒中风险，但对心肌梗死风险几乎没有影响。
本研究评估的为饮酒与任何人群的普适性因果效应，而不仅限定于东亚人群特定基因型的影响。中国人群的基因型研究可以为饮酒的因果效应提供具有普遍意义的相关性证据，原因在于中国人群常见两种能显著改变酒精代谢的基因变异，其中rs671更能使男性和女性的酒精摄入量降至几乎为零。
在本研究的人群中，男性饮酒量是女性的20倍以上，所以这两种变异对男性饮酒量有绝对影响。因此可以可靠地比较男性平均饮酒量为可忽略、中度和高水平的因果效应。然而，在欧洲血统人群中只发现了rs1229984，因此基因研究不能直接比较可忽略和中度饮酒水平的影响。
总之，该研究可靠地证实，饮酒增加高血压和卒中风险，且饮酒越多风险越大。因此，滴酒不沾，或许对血管健康更有益。
（选题审校：何娜 编辑：王淳）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
（专家点评：孟德尔随机的方法比传统观察性流行病学方法好一些，其以基因型为工具变量，模拟RCT，因果推断的强度更强。）
参考资料：Lancet. 2019 May 4;393(10183):1831-1842.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30955975