JAMA再发文：羟基氯喹对COVID-19患者无获益
随着新冠肺炎在全球造成大流行，科学家们马不停蹄地开展各项研究，希望找到COVID-19的治疗方法，包括对现有药物的重新利用。羟基氯喹联合或不联合阿奇霉素曾被考虑作为2019冠状病毒疾病（COVID-19）可能的治疗药物，羟基氯喹甚至还曾被某些高影响力人物推荐，但其有效性和相关不良事件的数据仍然有限。2020年5月，美国学者发表在《JAMA》上的一项研究，描述了羟基氯喹联合或不联合阿奇霉素与COVID-19住院患者临床结局的相关性。
自COVID-19疫情暴发以来，已使用了几十年的抗疟疾药物氯喹和羟氯喹一直备受关注。早期研究表明，羟氯喹对COVID-19或有奇效。
中国学者的一项临床试验结果表明，20例COVID-19患者在使用羟氯喹后，临床症状均明显好转且未发生病情进展。另一项法国学者发表的研究称，羟氯喹和阿奇霉素对于治疗COVID-2019病人有显著疗效。
然而，由于样本量或研究设计本身的限制，这些研究对于羟基氯喹有效性的论证力度有限，且很少有研究评估COVID-19患者使用羟基氯喹或氯喹和阿奇霉素的相关不良事件。基于现有证据，美国食品药品监督管理局（FDA）授权，在无法或不可能进行临床试验的情况下，可以向住院患者使用羟基氯喹和氯喹。
因此，迫切需要一项观察性研究，以评估与羟氯喹和阿奇霉素治疗COVID-19相关的临床结果和不良反应。
然而，回顾性研究证实 羟基氯喹联合或不联合阿奇霉素与院内死亡率无显著相关性
发表在《JAMA》上的一项回顾性多中心队列研究，从25家医院的所有实验室确诊COVID-19患者的随机样本中抽取患者，占纽约大都会区COVID-19患者的88.2%。符合条件的患者在2020年3月15日至28日期间住院至少24小时。药物治疗、之前存在的疾病、入院时的临床干预、结局、不良事件均从病历记录中提取。末次随访日期为4月24日。
研究人员将患者分为4个治疗组：使用羟基氯喹和阿奇霉素组、单独使用羟基氯喹组、单独使用阿奇霉素组，或二者都不使用组。主要结局为院内死亡率，次要结局为心脏骤停和心电图异常结果（心律失常或QT延长）。
结果显示，确诊为COVID-19的1438名住院患者中（男性858人［59.7%］，中位63岁），接受羟基氯喹、阿奇霉素或二者联合的患者比未接受这两种药物的患者更有可能患糖尿病、呼吸速率＞22次/min、胸片影像结果异常、氧饱和度低于90%、天冬氨酸转氨酶高于40U/L。总体院内死亡率为20.3%（95% CI，18.2～22.4）。
接受羟基氯喹+阿奇霉素治疗的患者死亡概率为189/735人（35.7%［95% CI，22.3～28.9］），单独羟基氯喹为54/271人（19.9%［15.2～24.7］），单独阿奇霉素为21/211（10.0%［5.9～14.0］），两种药物均未使用为28/221人（12.7%［8.3～17.1］）。
调整Cox比例风险模型中，与不接受这两种药物相比，接受羟基氯喹+阿奇霉素（HR，1.35；0.76～2.40）、单独羟基氯喹（1.08；0.63～1.85）、单独阿奇霉素（0.56；0.26～1.21）治疗的患者的死亡率无显著性差异。在单因素逻辑模型中，与不接受这两种药物相比，羟基氯喹+阿奇霉素治疗的患者发生心脏骤停的可能性更大（调整OR，2.13；1.12～4.05），单独羟基氯喹（1.91；0.96～3.81）或单独阿奇霉素（0.64；0.27～1.56）发生心脏骤停的可能性不明显。在调整的逻辑回归模型中，心电图异常的风险在各组间无显著性差异。
这项在纽约都会区因COVID-19住院的患者中的研究表明，与均不用相比，用羟氯喹和/或阿奇霉素治疗与院内死亡率差异无显著相关性。作者同时指出，由于只是观察性研究，这些发现和结论可能会受到研究设计的限制。
作者在讨论中还报道了其他相关研究：
一项回顾性研究证实，羟氯喹单药治疗或联合阿奇霉素治疗不能改善住院患者的死亡率或降低患者对机械通气的需求。相反，与仅接受标准护理相比，羟氯喹单药治疗还与死亡风险增加有关。
另一项观察性研究，根据纽约市一家大型医院的近1400名新冠肺炎患者数据，其中一半以上患者服用了羟氯喹。结果显示，接受羟氯喹治疗的患者插管或死亡的风险并不比未接受该药物治疗的患者高或低。
无独有偶，5月25日世界卫生组织官网发布总干事谭德塞在新冠疫情媒体吹风会的发言中表示，出于安全考虑，世卫组织已暂停使用抗疟疾药物羟氯喹治疗新冠肺炎患者的试验。这意味着作为两个多月前WHO启动的“团结试验”的四种药物和药物组合治疗之一，羟氯喹已经出局。
（选题审校：程吟楚 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
（专家点评：虽然观察性研究对于论证药物疗效有着自身的局限性，但在RCT研究结果不可及的情况下，充分利用现有患者数据，采用严谨设计和科学统计方法的观察性疗效比较研究，在多个研究人群队列中给出了羟氯喹治疗COVID-19可能无效的最为直接的证据。）
参考资料：
JAMA. 2020 May 11;e208630.
Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32392282