▎Armstrong
百济神州在国内生物技术公司中可谓独树一帜，特色鲜明。百济神州自主研发的研发管线并不庞大，但在每个靶点上都做了相对较深的生物学机制研究。尽管国内很多生物技术公司都号称做Bset-in-class，但实际上真正踏实做技术差异化和优效探索的并不多。与此同时，全球视野的License-in及安进的投资合作，进一步丰富了百济神州的研发管线。纵观百济神州的研发管线，自主研发的项目不过10个左右，但很多都具有鲜明的技术特色。对于热门的免疫检验点，百济神州的切入看起来也相对“保守”，大火的双抗平台，百济神州也未自主开发。安进的合作很好的弥补了这些短板，使得百济神州可以更多资源聚焦到靶点的生物学研究。有余力，则以学biology。
百济神州目前布局的免疫检验点包括PD-1、PD-L1、TIM-3、TIGIT、OX40和CTLA-4。其中，CTLA-4引入BioAtla的肿瘤微环境条件活化抗体技术CAB，解决CTLA-4抗体的毒性问题，其余靶点均为百济神州自主研发。
百济神州PD-1抗体替雷丽珠单抗一个核心设计是通过Fc改造去除了ADCP效应，避免了巨噬细胞对T细胞的杀伤效应。对于霍奇金淋巴瘤，替雷丽珠单抗治疗的完全缓解率达到61.4%，为其他所有PD-1抗体的2倍左右。考虑到总响应率类似，去除ADCP保证T细胞的持续杀伤可能是一个合理的解释。百济神州的TIGIT抗体BGB-A1217，保留对抗肿瘤活性必要的Fc effector效应。BGB-A1217在临床前实验中表现出比罗氏Tiragolumab强4倍的抗肿瘤活性。
百济神州的OX40抗体BGB-A445，为目前唯一不阻断OX40L结合的OX40抗体。OX40L主要结合OX40的CRD1、CRD2及部分CRD3，BGB-A445则结合OX40的CRD4。康源博创也开发了与OX40L非竞争性结合的OX40抗体，其专利CN202010107498.7于2020年7月10日公开。
小鼠肿瘤模型中，BGB-A445表现出剂量依赖性的抗肿瘤活性，而其他OX40抗体则有钩状效应（hook effect），剂量过高或过低都未能产生抗肿瘤活性。
百济神州TIM-3抗体BGB-A425，小鼠肿瘤模型中，单药抗肿瘤活性不是很强，但与PD-1抗体替雷利珠单抗联用表现出协同效应。
如前所述，百济神州并未自己开发双抗技术平台，但安进具有成熟的CD3/TAA双抗技术和丰富研发管线，近来正密集在国内申报临床。安进在BiTE（串联scFv）基础上开发了二代CD3/TAA双抗技术，串联scFv融合到首尾相连的单链Fc上，整个分子为二价的单链双抗。安进在HLE BiTE平台上开发了一系列双特异性抗体，百济神州由此也在国内双抗领域奠定了领先地位。如本月初安进/百济神州申报了Claudin 18.2/CD3双抗AMG 910，这也是首个将进入临床阶段的Claudin 18.2双抗。此外，还有靶向CD33、FLT3、CD19、DLL3、EGFRvIII、PSMA、MUC17等的多种实体瘤、血液瘤双特异性抗体药物。FAP/4-1BB双靶点的AMG 506为安进从Molecular Partners引进的DARPin类抗体。FAP为肿瘤抗原，罗氏多种双抗即围绕FAP构建，通过肿瘤定向来解决一些免疫检验点激动剂抗体的毒性问题。
DARPin为锚蛋白类抗体，单个结构域分子量仅4kD左右，比纳米抗体还小很多，很方便用于构建多特异性类抗体。HER2是百济神州又一个重仓布局的靶点，2018年11月以6000万美元预付款 7.02亿美元里程碑金额从Zymeworks引进HER2双抗ZW25、HER2双抗ADC药物ZW49，同时可以使用其双抗技术构建最多3个双特异性抗体。这也是Zymeworks历史上金额最大的授权合作。
在国内药企中，百济神州是纵向研究做的比较深入的，自主研发的靶点都有较好的差异化设计，具备临床优效性的潜力，同时始终保持深度聚焦于抗肿瘤药物。通过海外合作，百济神州完成了ADC、双抗、类抗体等领域的布局，安进的合作更是极大丰富了百济神州的研发管线，在多个靶点赛道建立了领先地位。
