(−)-AmbiguineP是一种五环化合物，它是Ambiguine类生物碱的一种，这类生物碱的骨架大多都有五个中环（AmbiguineE和I含有环氧，A和H含有烯烃复分解的前体），当然不是嵌套起来的，由于采取了并环构象，立体化学就显得相当重要。
尽管之前报道了许多尝试，但五环Ambiguine的合成之前尚不成功。另一方面，Baran团队和Maji团队分别于2007年和2018年成功地合成了四环AmbiguineH。而在五环Ambiguine中的七元E环，产生了一个额外的合成挑战。
在制备五环Ambiguine时必须考虑的关键合成挑战，在于C12的非对映选择性α-官能团化反应，这种α-官能团化的立体化学结果由C15的立体化学决定，这会导致顺式排列的立体两个氮原子，而在我们的情况下，反式排列也是必需的。可以使用酰胺基的定向α功能化来克服这一问题。一个很好的设想是，通过后期氧化和/或氯化作用，AmbiguineP和相关的五环同系物可以从常见的中间体14中产生。五环中间体14可从15获得，在正向意义上，需要甲酰基的烯烃化和角腈基到异腈基的转化。以16的一级酰胺为导向基团，在15中安装C12四元中心。为了获得16的五环核，我们使用依次的吲哚C3、C2和C4功能化，最终允许使用现成的起始材料（参见16→19+20+21）。值得注意的是，为了产生五环骨架中的七元环，将在18的C2处使用八羰基合二钴介导的Nicholas烷基化，然后在C4处使用Friedel-Crafts环化来构建C环。底物22的构建是利用铜Ⅱ配合物引导的吲哚-3-官能团化得到的，反应具有相当好的立体选择性。首先，利用炔基负离子对羰基进行加成，接着，PCC完成了对烯丙基叔醇的一个典型氧化，使得羰基位置发生移动。接着，Co配合物进行环化反应（参见每周一个人名反应），得到七元环的关环产物。
羟基与硫代羰基二咪唑缩合后,产生的硫碳酸酯在AIBN（偶氮二异丁腈，自由基引发剂）的作用下，与三丁基氢化锡进行自由基还原，除去羟基得到15（这个反应被称为Barton−McCombie脱羟基反应）。15在TMSCH2Li作用下得到的二级醇，于酸性条件下，微波催化氰基加成得到28。氟离子供体TBAF（四正丁基氟化铵）处理28时发生消除产生双键与酰胺基，主要利用的是氟离子和硅原子的极强亲核性。下一步中，利用高价碘介导的Hofmann重排得到目标胺，其副产物主要为吲哚环进攻正电性N得到的内酰胺31。下一步对氨基进行甲酰化脱水产生异腈，之后在碱性条件下消除产生双键。最后用二氧化硒处理32发生α-羟基化，以28%的产率（非对映异构体比例仅为1.5:1）得到产物P(11)。
下面这个碎片化过程是不是有点眼熟？在反常Beckmann重排中，如果迁移化学键所连的是一个季碳中心，很容易发生裂解。同样，这里则利用三氟甲磺酸的离去性能，完成了碎片化。
[1]Baran, P. S.; Richter, J. M. Direct coupling of indoles with carbonyl compounds: short, enantioselective, gram-scale synthetic entry into the hapalindole and fischerindole alkaloid families. J. Am.Chem. Soc. 2004, 126, 7450.[2]Richter, J. M.; Ishihara, Y.; Masuda,T.; Whitefield, B. W.; Llamas, T.; Pohjakallio, A.; Baran, P. S.Enantiospecific total synthesis of the hapalindoles, fischerindoles, andwelwitindolinones via a redox economic approach. J. Am. Chem. Soc.2008, 130, 17938.[3]Rebecca E. Johnson,Hwisoo Ree, Marco Hartmann, Laura Lang,Shota Sawano,and Richmond Sarpong;Total Synthesis of Pentacyclic (−)-Ambiguine P Using Sequential Indole Functionalizations.
