仿药合成的那些事儿

许多合成的同学在毕业找工作时，对新药合成及仿制药合成部门的区分不是很明确，很多人抱着“反正一样做化学实验”的心态随便就做出选择。笔者自身也是，在毕业之前不明就里，毕业之后在仿药合成部门工作了数月，面对新药合成同事,“仿药那帮人每天那几个相同的实验来回捣鼓，有啥意思？”类似种种的鄙视竟无言以怼！的确，大多数时候我们和新药的同事一样在实验室摇着瓶瓶罐罐，但仿药合成与新药合成又有许多不同的地方，以下就我自己对仿药合成的大致理解做下梳理，以帮助有兴趣的童鞋加深对这个职业的认识。

仿制药的合成研发，主要涉及到的工作分为六大块-项目立项、文献调研、路线选择、小试优化、放大验证、中试放大、注册申报

1项目立项

1. 要弄清楚申报的对象范围及策略；

2. 原研厂家是谁及其上市情况；

3. 国内外仿制药同行有哪些；

4. 专利情况及是否到期。

此阶段的资料一定要查的全面，切不可草率行事，稍有遗漏可能对日后的工作带来极大的障碍，笔者就参与过项目立项开展数月之后，突然开会通知项目立即停止，因为该药适应症专利还有10年才到期，因为一个人的小失误造成几个月的付出泡了汤，心中顿时万千草泥马奔腾而过……

2文献调研

1. 查全并总结已报道的工艺路线；

2. 对比各路线优缺点，确定3条以上的有实施价值的工艺路线；

3. 确定API目前的市场价格及供应商所用路线；

4. 确定API成本目标；

5. 确定法律诉讼风险最低的晶型、上市晶型及最稳定的晶型。

对晶型的研究要及早进行，若原研有晶型专利，那就参考原研晶型；若原研未有晶型报道而又无法从参比制剂中分析出原研晶型，此时要尽快得到API做晶型筛选、各晶型稳定性及溶解曲线考察并讨论能否确定晶型，否则项目有狗die的风险。

3路线选择，确定路线

1. 获得筛选各路线的优缺点；

2. 确定一条相对质量可控、工艺流畅、成本低的路线；

3. 对路线进行专利侵权情况及可专利性评估；

4. 获得每步中间体及API的结构确证；

5. 获得一批符合药典的API。

此阶段要注意，可能原研专利路线不是原研的生产路线，采用原研路线无论如何也无法做到放大生产。

4小试优化

1. 获得每步反应的最佳参数；

2. 归属每步反应杂质，包括产生原因、纯化去向等；

3. 确定溶剂回收套用方案及三废处理方案；

4. 进行耐受性实验获得杂质变化情况，确定反应控制关键参数；

5. 确定晶型制备稳定工艺；

6. 计算API小试成本；

7. 与分析部门协作确定好中控方法、取样方法、溶液耐受性、API的包装方案等。

小试优化基本是程序化的，所有项目优化思路大同小异，是降成本还是规避专利，根据目标不同，策略也不同，往往无法做到两全其美。相对于工艺研究，杂质的研究、质量的控制更耗时耗力，杂质问题往往从工艺开发就开始，到注册申报再到放大生产贯穿到项目的始终，像打地鼠一样消灭不净、层出不穷……

5公斤级放大

1. 验证工艺稳定性；

2. 补充杂质档案；

3. 计算API成本。

公斤级的目的是为了验证工艺的稳定性，因此本阶段应尽可能的收集反应数据，同时查找放大时可能存在的工艺、操作及安全问题，为进一步放大做指导。

6中试放大

1.协调安排人员、物料、设备；

2.中试放大验证工艺；

3.注册批生产；

4.生产批及问题批处理

中试放大由于人员、设置、操作、文件等相对于小试及公斤级更加复杂，而且项目走到这里领导的期许也让你压力山大，往往让人感觉风声鹤唳、草木皆兵！本以为筹备万全、枕戈待旦，然而总是能碰到奇奇怪怪的问题，比如设备突然停机、管道残留污染、物料被其他项目挪用、工人误把产品相放入废液槽……说多了都是泪！

7注册申报

1. 配合法规部门提供资料及进行申报资料的撰写；

2. 缺陷答复，补充相关实验。

此时围绕着申报资料的撰写有很多数据需要检查，很多实验需要补充。针对法规人员的问题，均要一一详细解答和论证。面对法规人员提出的“无理”要求有时候也需要据理力争，因为有些工作后来证明确实是多余的。

根据仿制药类型的不同的，整个化学原料药从立项到申报所需要的时间差别巨大，就我自己身边的情况来看，有一年完成注册批的，有七年完成注册批的……时间长短，不一而足。的确，仿制药合成接触的反应类型不似新药丰富，但从这整个流程来看仿制药前前后后涉及部门较多，对于个人来说既要有扎实的有机合成知识，还要熟悉专利、化学分析、车间GMP、注册法规；既要能看得懂晦涩的文献，还要扛得起试剂桶；既要能跟专家学者交流学术，又要能和车间工人讲荤段子……这就是我们，被称为“合成民工”的制药人！

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