干细胞移植治疗糖尿病及其并发症, 4.6亿患者的福音!
糖尿病现状：目前，全世界糖尿病患病人数为4.6亿，且快速增长，我国成人糖尿病患病率为11.6％。持续高血糖与长期代谢异常可导致全身组织器官功能障碍或衰竭，从而导致微血管和大血管并发症。
传统疗法糖尿病治疗现状：胰腺移植和胰岛细胞移植可改善机体血糖调控能力，但供体来源缺乏及免疫抑制剂的终生服用，标准化的分离方法难以建立均限制了胰腺移植和胰岛细胞移植在临床上的应用，因此，须探索新的策略以实现最佳的血糖控制。
近年来，多项研究证实了BMSCs移植治疗糖尿病的安全性及有效性。BMSCs移植治疗糖尿病肾脏疾病(DKD)、糖尿病周围血管病、糖尿病心肌病、糖尿病骨病等并发症也取得了良好的效果。
骨髓间充质干细胞移植治疗糖尿病的临床应用
干细胞移植一型糖尿病临床案例
2017年，Malmegrim等[1]首先在临床应用BMSCs移植治疗T1DM，该研究纳入了20例未发生DKA患者作为研究对象，大部分受体在不使用外源性胰岛素的情况下血糖水平控制良好。
12个受体维持不依赖胰岛素31个月(14～52)个月，8个受体应用小剂量 (0.1～O.3 IU／kg)胰岛素控制血糖，受体C-P水平增加， HbA1C水平下降，对受体平均29．8个月(7～58个月)的随访肯定了BMSCs移植治疗糖尿病的安全性及有效性。
Sky一1er等[2]另一项临床研究纳入了21例T1DM患者，在经BMSCs移植后平均78个月(15～106个月)的随访表明，所有BMSCs移植后的病人初期均可不依赖胰岛素，但是平均43个月后开始应用外源性胰岛素，而且拥有较低水平的胰岛特异性T细胞的患者不依赖胰岛素和C-P水平较高的时间更长。
干细胞移植二型糖尿病临床案例
2015年，为验证BMSCs治疗成人T2DM的安全性、耐受性和可行性。
Sky-ler等开展了一项多中心单盲随机对照研究，该研究纳入18个中心的61例应用二甲双胍或联合应用二甲双胍及其他降糖药而血糖控制不佳的T2DM患者，将患者随机分成4组，每组15例， 分别予静脉注射来源予健康成人的经过免疫筛选的BMSCs0．3×10^6／kg、1.0×10^6／kg、2.0×10^6／kg及安慰剂治疗。
1周后，治疗组HbA1C均下降，
第12周时，治疗组8例HbA1c<7％，而对照组未出现达标患者(P<0.05)。
研究过程中未发生严重的不良反应，受体没有产生特异性的抗供体HLA的抗体，结果证明BMSCs治疗成人T2DM是安全有效的。
骨髓间充质干细胞移植治疗糖尿病的机制
BMSCs主要通过防止胰岛细胞损伤，抑制胰岛细胞凋亡，促进胰岛细胞再生及损伤后的胰岛新生血管及外源性胰岛再血管化，免疫调节，改善IR，直接分化成胰岛素生成细胞 (IPCs)等方式治疗糖尿病，具体机制如下：
具有非HLA 限制性的免疫抑制特性，可调节CD4+／CD8+／Treg细胞之间的平衡，减少IFN-7、TNF-d、粒一巨噬细胞集落制激因子 (GM—CsF)、单核趋化蛋白1(MCP-1)等炎症因子的分泌，抑制受体中T细胞、树突细胞、NK细胞的激活和增殖，减少自体免疫细胞对胰岛细胞的攻击。
通过分泌1、GF-B、肝细胞生长因子(HGF)和IL-6等细胞因子，促进具有抗低氧作 用的保护性基因的表达，抑制细胞凋亡。
通过分泌血管内皮生长因子(VEGF)、IL-6、IL-8、人类生长因子(HGF)、血 小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子p(TGF-ID等血管源性的旁分泌因子和基质金属蛋白酶进行免疫调节和建立移植物血管网络。
通过影响胰岛素信号传导通路中关键靶分子，如胰岛素受体底物1(IR孓1)、丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶B、GluT4的表达及磷酸化水平，逆转IR。
BMSCs在含有众多转录因子和信号分子的环境中通过两步法可被诱导分化为胰岛素分泌细胞(IPCs)，且BMSCs比脂肪来源的间充质干细胞能分化出更多的IPCs。
骨髓间充质干细胞移植治疗糖尿病并发症
骨髓间充质干细胞移植治疗DKD
DKD是糖尿病常见的慢性微血管并发症之一，肾脏纤维化是DKD发生的主要因素，ECM积聚是肾脏纤维化的病理改变。基质金属蛋白酶(MMPs)在肾脏纤维化过程中起重要作用，MMPs可破坏肾小管基底膜，促进肾小管上皮细胞转化，进而导致肾间质纤维化。
研究[3-4]结果证明，在糖尿病动物模型中给予BMSCs移植后，在肾内BMSCs主要定植在肾小球和肾小球周围的血管上，BMSCs移植后可分泌肝细胞生长因子，抑制MCP-1的表达，减少巨噬细胞的浸润，进而使糖尿病大鼠肾脏中IL-Iβ、IL-6、TNF-α表达下调，从而发挥肾脏保护功能。
骨髓间充质干细胞移植治疗糖尿病心肌病
糖尿病心肌病的发生是由于血糖升高使ECM蛋白的化学修饰改变、合成增加及降解减少，使ECM蛋白堆积，最终导致心肌纤维化和心肌肥厚。
研究[5]证明，通过静脉移植的BMSCs能在糖尿病心肌病大鼠模型的心肌中定植，增强MMP-2的活性，使ECM蛋白降解增加；BMSCs移植能减少糖尿病大鼠心肌细胞中MMP-9mRNA的转录，减少内皮细胞功能紊乱和凋亡；BMSCs能够通过调控MMP及组织金属蛋白酶抑制剂 (TIMP)的表达，诱导心肌细胞和血管的再生，改善心肌重构，改善心脏功能。
Khan等[6]将鼠源性BMSCs暴露于氧化应激和高糖环境中进行预处理后移植给糖尿病小鼠，4周后发现，预处理BMSCs移植组小鼠心脏收缩功能增加，血管生成增加，心脏纤维化程度下降。
骨髓间充质干细胞移植治疗糖尿病周围血管病
糖尿 病周围血管病是由于高血糖、代谢异常等导致血管硬化、斑块形成，造成严重的动脉狭窄，其主要累及肢体中小动脉，病变广泛，呈阶段性进展，最终可导致肢体缺血坏死，截肢(趾) 率高，是糖尿病患者致残的主要原因。
Prochazka等通过给患者下肢肌肉注射BMSCs来治疗糖尿病周围血管病，81％患者症状改善，显著降低了截肢率，且创口的愈合速度与BMSCs的浓度呈正相关。
Lu等人证明，与骨髓单个核细胞移植相比，BMSCs移植改善下肢缺血、促进溃疡愈合的效果更好，是一种更易耐受、更有效的方法。
骨髓间充质干细胞移植治疗糖尿病骨病
研究表明，糖尿病骨病中脂肪连接蛋白(APN)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、TGF-18、DF-1和损伤组织释放的其他因子可刺激BMSCs迁移到损伤部位，在APN的作用下可转化为成骨细胞参与组织重建。同时BMSCs移植广泛应用于骨科其他疾病的治疗，如股骨头坏死、退行性椎间盘退变、骨关节炎等。
未来展望
糖尿病并发症对糖尿病患者的寿命和生活质量造成了很大的影响，干细胞移植改善糖尿病患者的代谢控制和β细胞功能，随着干细胞技术的发展，给糖尿病及其并发症的治疗带来了新希望，
参考资料
【1】：Malmegrim KC，de Azevedo JT，Arruda LC，et a1．Immunologi— cal balance is associated with clinical outcome after autologous hematopoietic stem cell transplantation in type 1 diabetes． Front Immunol，2017，8：167．
【2】：Skyler JS，Fonseca VA，Segal KR，et a1．Allogeneic mesenchy— mal precursor cells in type 2 diabetes：A randomized，placebocontrolled，dose-escalation safe／y and tolerability pilot study． Diabetes Care，2015，38：1742—1749．
【3】：Lv S，Cheng J，Sun A，et a1．Mesenehymal stem cells transplan— tation ameliorates glomerular injury in streptozotocin-induced diabetic nephropathy in rats via inhibiting oxidative stress．Dia— betes Res C1in Pract，2014，104：143—154．
【4】：Lv S，Liu G，Sun A，et a1．Mesenchymal stem cells ameliorate diabetic glomerular fibrosis in vivo and in vitro by inhibiting TGF-beta signalling via secretion of bone morphogenetic pro— tein 7．Diab Vase Dis Ras，2014，1l：251—261．
【5】：Lupachyk S，Shevalye H，Maksimchyk Y，et a1．PARP inhibi— tion alleviates diabetes—indueed systemic oxidative stress and neural tissue 4-hydroxynonenal adduct accumulation：correla— tion with peripheral nerve function．Free Radic Biol Med， 2011，50：1400—1409．
【6】：Khan M，Ali F，Mohsin S，et a1．Preconditioning diabetic mesen— chymal stem cells with myogenic medium increases their ability to repair diabetic heart．Stem Cell Res Ther，2013，4：58．
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