人小疹大！3例经典新生儿皮肤疾病解析

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本次演讲的讲者宝拉·露娜（Paula Luna）医生是阿根廷布宜诺斯艾利斯大学埃勒曼医院的皮肤科医生，同时也是儿科皮肤科医生。宝拉医生现任拉丁美洲儿科皮肤病学会和阿根廷银屑病学会秘书长。已出版了两本儿童皮肤病学书籍，撰写了其中皮肤病学和小儿皮肤病学的20多个章节，宝拉医生主要从事（成人和儿童）牛皮癣、特应性皮炎、慢性荨麻疹、大疱性表皮松解症等的临床研究。
本次演讲她带来了3个少见的病例。

病例1

第一个患者是刚刚12小时的男性新生儿。伴有明确诊断的肺动脉闭锁。刚出生就表现出周身（包括手足位置、头皮）广泛分布的糜烂、结痂。
图：患儿的皮疹表现。
医生立即取了皮肤病理，同时化验了包括TORCH的母子双方的血清学均为阴性。病理及CD1A+，S100+/CD68-证实为先天性朗格汉斯细胞组织细胞增多症（Langerhans’cell histiocytosis，LCH）。
图：该病例的病理表现。
患儿进行了心脏手术，但5天后死于肝脾肿大，多器官衰竭。患者死亡时仅14天，直接原因为肝脏撕裂伤，尸检并未发现肝脏的LCH。死亡原因是否与先天性LCH有关？
LCH目前的分型主要依靠临床表现、放射学、组织学和分子学。
图：LCH分类
先天性朗格汉斯细胞组织细胞增多症定义为一组与朗格汉斯细胞免疫组织学相似的组织细胞[S100+，CD1A+，CD207+（langerine），Bierbeck颗粒+]在人体组织内单克隆增生累积的疾病。
发病原因目前有炎症诱发导致素质免疫应答和肿瘤性诱发（比如：RAS-BRAF-MEK-ERK-MAP激酶通路）两种假说。
流行病学显示：LCH是最常见的组织细胞增生症，发病率为2-9人次/百万，平均发病年龄为3.5岁，最常见于1岁以下婴儿，男女发病比例为2:3。
发病的危险因素包括：孕期泌尿系感染、饮食障碍、婴儿期输血、西班牙裔、污染、新生儿感染、溶剂暴露、体外受精。保护因素包括：非洲裔、疫苗接种和维生素D补充。
根据皮疹的位置、累及范围，按照1990年的分类，LCH可分为单器官累及（又分为单发和多发）和大于2个器官的多系统累及（包括无器官功能障碍和有器官功能障碍）。
临床表现：LCH可累及骨骼（80%）、皮肤（33%）、脑垂体（25%）、肝脏（15%）、脾脏（15%）、骨髓（15%）、肺脏（15%）、淋巴（5%-10%）、中枢神经系统（2-4%）和其他（包括眼、耳、消化道）。
LCH的皮肤表现比较多形态，包括脂溢性皮炎样、尿布皮炎样、溃疡或者瘢痕样的皮疹。少见类型可出现比如：褐色丘疹、软疣样、紫癜样、苔癣样和外耳道的皮疹。
先天或者新生儿的LCH以前被称为Hashimoto和Pritzker病，是发生在新生儿出生前或者刚出生罕见类型，多数为皮疹多发的类型，偶有单发的病例报道。
作者提到一篇收集了29例的LCH的综述，其中男女病例人数比例为18：11。先天的病例为14例，3岁的病例为14例，成年人1例。其中皮疹未单发的类型为50%，多发的也为50%。以下为文献图片。
图：LCH多发的皮疹病例图片
图：LCH单发的皮疹病例图片
LCH的病理表现为：嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、巨核细胞浸润。其中组织细胞是淋巴细胞的4-5倍大小，嗜酸性的细胞质丰富，细胞核呈现“咖啡豆样“。
虽然先天性的组织细胞增多症被认为是良性和自限性的，也有报道出现系统累及的报道。但是没有单发皮疹的先天性LCH发展成多系统累及的病例。新生儿的LCH病例会做X线检查、腹部超声和基本的实验室检查，偶可见肝酶升高。
文献中有报道说23%的患者会伴发畸形，心脏畸形也有报道，且其新生儿出现畸形的概率显著高于普通新生儿。
目前没有针对新生儿LCH的指南，一般单个皮疹建议每月皮疹消退，每年随访至皮疹消退后5年。而多发皮疹建议每月皮疹消退，每3-6个月随访至皮疹消退后5年。

病例2

3个月的男性新生儿，发育正常。突然出现以头面部为主，累及躯干及尿布区域的环状红斑且进行性加重。母亲有堕胎及慢性贫血病史，母亲的ANA、Ro/SSA、la/SSB阳性。
图：患儿皮疹表现
患儿心脏评估为正常，化验未提示存在贫血和肝脏改变，诊断：新生儿狼疮综合征。
新生儿狼疮综合征是由于母亲的自身抗体（抗SSA和/或抗SSB）经过胎盘进入胎儿引起发病，无SLE临床表现的母亲血中可检测到自身抗体的存在。婴幼儿亦出现多系统受累的表现，出现头、面等皮肤环形红斑，心脏受累可出现累及传导系统出现完全性房室传导阻滞，血液系统受累出现血液系统、肝脏损害及软骨发育不良。临床表现可随时间消退，但先天性心脏传导阻滞（CHB，congenital heart block）永久存在。
新生儿狼疮综合征的发病率为12500到20000分之一。其发病率很可能被低估因为该病的表现是一过性的，且大部分研究数据来源于心脏相关的文献。
1%-10%的患儿母亲有抗SSA/Ro、SSB/La或者U1URP抗体的阳性。可伴有有症状或者无症状的先天性传导阻滞。皮肤表现是由穿过胎盘的抗体引起，导致出现先天性心脏传导阻滞。
该病可出现一个或者多个器官的累及，表现为皮肤症状（30%-50%）、先天性传导阻滞（50%-61%）、肝脏累及（10%-26%）、血液系统累及（15%-27%）、神经系统累及以及低钙、低血糖和软骨发育不良等。
发病原因目前尚不明确。2%-10%的母亲携带抗体，兄弟姐妹间不一致，甚至同卵双胞胎也不一致。携带这些抗体的母亲无心脏症状，50%完全无任何疾病。目前认为应当为多因素导致的症状出现。比如日晒目前认为与疾病的诱发有关。
图：新生儿狼疮皮疹分布
该病的皮肤表现为：皮疹可能很轻微，很像其他更为常见的疾病，常发生于出生到3月龄之间。患儿接受光疗可能会更早出现皮疹。虽然个体表现有差异，但多在6-8个月时消退。常累及的皮肤位置包括：头颈部（94%）、头皮（83%）、躯干（33%）、四肢（72%）和其他区域（包括手掌，脚掌和尿布区域）。
该病可同时累及血液系统，出现三系减少、紫癜或出血；累及肝脏（15%）导致高胆红素血症、肝酶升高、肝大及肝衰竭；累及中枢神经系统（罕见）出现脑积水、巨头畸形、神经-精神改变、重症肌无力，中枢神经系统出现和血管炎；累及骨骼，出现点状软骨发育异常。
图：来自文献的新生儿狼疮。
新生儿狼疮治疗主要为避免阳光直射和做好防晒。外用激素可加速皮疹的消退。
新生儿狼疮的最严重和永久的并发症为心脏传导阻滞，25%-50%的患者会出现3度房室传导阻滞（易感时间为16-26月龄）。建议SSA/Ro抗体阳性的母亲在孕16周后每1-2周行超声心动图和产科超声，目的是及早发现和治疗，避免出现先天性心脏传导阻滞。
在宫腔内的治疗目前存在争议，非完全传导阻滞可应用倍他米松4-8mk/kg每日，完全传导阻滞可根据症状选择终止妊娠或者严格控制剂量的激素。
产后治疗：大多数后天发现有先天心脏传导阻滞的患者最终都需要携带起搏器。60%患者出现心脏搏动缓慢，死亡率20%。
诊断：新生儿狼疮无专门的诊断标准，一般可通过皮疹、先天性心脏传导阻滞、母亲和婴儿的Ro/SSA、la/SSB或者UIRNP阳性协助诊断。母亲初始可无症状，也可有系统性红斑狼疮、干燥综合征等疾病。
随访：SSA/Ro阳性的母亲出现下一胎新生儿心脏新生儿狼疮的发病率为17.4%，其可能与母亲是否有症状，激素的应用、母亲抗体的情况、第一胎是否死亡和胎儿性别有关。有新生儿狼疮的患者更容易出现自身免疫疾病/风湿疾病。
Martin等人做的一个队列分析研究提示12%的新生儿狼疮患儿后续出现幼年特发性关节炎、银屑病、甲状腺炎、虹膜炎、1型糖尿病，肾病综合征。
新生儿狼疮的预防：激素和免疫球蛋白无预防作用，羟氯喹对预防下一次妊娠出现新生儿狼疮有效和安全。
结论：皮肤科医生可能是最后需要做诊断，因此了解到本病的临床表现、实验室检查和处理很重要。虽然本病皮肤表现是暂时的，心脏传导阻滞则是永久的。

病例3

3周的男婴，32周早产，21三体。躯干红斑脓疱、面部破溃结痂。
图：患儿皮疹表现
对患儿行涂片、培养、单纯疱疹PCR、血培养，脑脊液除外单纯疱疹PCR检查。其化验提示：T淋巴细胞19.86%，CD4/CD8为2.36。NK细胞为0.47%,LB:1.47%，单核细胞1.19%，中性粒细胞：24.01%,嗜酸性粒细胞：0.7%，嗜碱性粒细胞：1%。42.23%的细胞呈现过大或者过小，CD45、CD34（-/++）(47.7%)、HLA-DR-/+、CD117-/++v、CD33-/+v、CD15（-）、CD14（-）、CD36-/++、CD42b+/++v、CD4-/+d、CD56（-）。病理：未见白细胞浸润。患者转归：最终自行消退。
诊断考虑存在原始髓样白血病细胞伴巨核细胞分化。符合唐氏综合征新生儿的脓疱和一过性性骨髓增生异常[vesicopustular eruption in Down Syndrome and Transient myeloproliferative disorder（TMD）]。
TMD是一种发生在新生儿期的和唐氏综合征相关的独特的肿瘤性疾病，在唐氏综合征的婴儿中的发病率为4%-10%。可自发缓解，但20%的患儿可在未来出现巨核细胞白血病。仅有5%的患儿会出现皮肤受累。
之前报道皮肤表现可为弥漫性红斑、结痂性的丘疹、丘疱疹和脓疱，以面部为重。25%的病例可出现受压部位的皮疹。皮肤症状可出现在出生后的第1天（一般为1到22天，平均出疹为3天），一般自发消退，不伴有瘢痕，TMD也随之消退，消退时间为1到2个月（平均6.5周）。文献提示男女发病比率为2:1。6例为嵌合体。
皮疹与白细胞计数，病理和Tzanck涂片无关。半数提示存在不成熟的巨核细胞来源的骨髓细胞。另一半存在角膜下脓疱皮炎伴水疱、脓疱和白细胞浸润，浅层血管周围的炎性浸润，无不典型的细胞或者巨核细胞。
图：文献来源的临床表现。
该病主要特点是唐氏综合征患儿、皮肤出现脓疱、细菌及病毒培养阴性，可伴有或者不伴有TMD。提示我们针对这类疾病应避免过度治疗。
总结：

本次演讲共提到三个潜在严重的新生儿疾病，早期的诊断很重要，可以预测可能的并发症、避免过度治疗和为未来疾病的发展做进一步评估。

本文点评

病例1是1例先天性LCH伴肺动脉闭锁。LCH是一种以朗格汉斯细胞增殖为特点的罕见疾病。1岁以下婴儿发病率为7/百万。1岁以下患者中，四分之三皮肤受累，三分之二存在肝、肺、骨髓等多系统受累，多系统受累的婴儿90%合并皮疹。有糜烂渗出者常合并多系统损害。肝损害可由朗格汉斯细胞浸润或肝门淋巴结肿大压迫引起。1岁以下的婴儿合并多系统损害者预后最差，死亡率高达50%。

病例2是一例新生儿红斑狼疮。其特点是出生时无皮疹，数周内出现环状红斑或斑块。皮疹通常在6月龄时自行消退。约半数伴有先天性心脏传导阻滞。重者可累及血液系统、肝脏、中枢神经系统、骨骼等。

治疗主要是避光防晒以及外用激素。建议SSA/Ro抗体阳性的母亲在孕16周后每1-2周行超声心动图和产科超声，及早发现先天性心脏传导阻滞。完全传导阻滞可终止妊娠或激素治疗。大多数先天心脏传导阻滞患者需要携带起搏器。羟氯喹对预防下一次妊娠出现新生儿狼疮有效且安全。

病例3是1例唐氏综合征和TMD新生儿的水疱脓疱性皮疹。该病非常罕见，全球仅报告24例。TMD仅发生于唐氏综合征婴儿或21三体嵌合体，大多数病例自行缓解，但20%的患儿可进展成巨核细胞白血病。仅5%的患儿出现皮疹。水疱和脓疱一般自行消退。

点评专家
肖汀教授
主任医师，博士生导师

  • 中国医科大学附属第一医院皮肤科副主任，支部书记

  • 卫健委、教育部、辽宁省免疫皮肤病学重点实验室副主任

  • 辽宁省皮肤病重点实验室副主任

  • 中国医科大学光医学中心副主任

  • 教育部新世纪优秀人才，辽宁青年名医，辽宁省百千万人才工程百人层次，中国医师协会皮肤科分会优秀中青年医师

  • 中华医学会皮肤性病学分会委员、免疫学组副组长，辽宁省医学会皮肤性病学分会主任委员，辽宁省免疫学会副理事长、皮肤免疫分会主任委员，辽宁省中西医结合学会变态反应专业委员会副主任委员，中国医师协会整合医学医师分会整合皮肤病学专业委员会常务委员，世界华人医师协会皮肤科医师协会副秘书长

  • J Appl Cosmetol、临床皮肤科杂志、实用皮肤病学杂志编委，中华皮肤科杂志通讯编委

  • 主持国家、省部级课题8项，参与5项

  • 累计发表论文133篇，SCI收录74篇

  • 副主编教材、专著4部，参编9部，参译2部

  • 获辽宁省科技进步二等奖1项，参与获得中华医学科技进步一等奖及辽宁省科技进步一、二、三等奖各1项

本文作者
翟金龙
翟金龙，中国医科大学附属第一医院皮肤性病科医师。从事炎症性皮肤病、皮肤美容、皮肤外科等临床及基础研究工作。参与翻译Bolognia第四版《皮肤病学》（中文2019版）。2016年至今任《医学参考报皮肤性病学频道》编辑，2018年入选国家卫生健康委员会设立的2018年全球卫生人才后备库。2019年成为ISD国际皮肤科学会会员，同年11月赴美国得克萨斯州达拉斯卡希尔皮肤诊所进修皮肤美容相关技能。

本文首发：医学界皮肤频道

本文作者：翟金龙

责任编辑：穆弦

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