畅溪制药陈东浩：立足技术积淀与产业化经验，打破吸入制剂外企垄断丨专访
在我国，呼吸系统疾病是仅次于心血管和糖尿病的第三大慢性疾病，其中哮喘和慢阻肺（COPD）患者基数庞大。
吸入制剂在呼吸系统疾病防治方面具有其他给药方式不能替代的优势，被公认为治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的主要方式。GINA《全球哮喘防治创议》、GOLD《慢性阻塞性肺病全球倡议》等指南文件中，均把吸入疗法列为支气管哮喘及 COPD 的首选疗法。近年来，吸入疗法还应用于治疗肺部感染、肺部囊性纤维化和呼吸道肿瘤等，同时也用于糖尿病等全身性疾病，市场前景十分广泛。
然而，国内吸入制剂市场长期被若干家跨国药企所垄断。根据 PDB 数据，样本医院 2018 年呼吸科吸入剂销售额约 28 亿元，占呼吸系统总体用药的 34.7%，进口企业占比接近 80%，国产占比仅 20%。虽然近年来跨国药企相关专利陆续到期，仿制药逐渐出现，但由于吸入制剂与器械合一，装置复杂、技术壁垒高，而国内开展呼吸系统医药研究领域时间较短、技术落后，多重因素成为了国内吸入制剂发展的阻碍。
“在吸入制剂领域内丰富的技术积淀和产业化经验，包括利用小分子、蛋白和肽以及核酸在内的各种药物分子的特点来开发针对各种呼吸道及非呼吸道疾病，以及对吸入给药技术未来发展方向的理解和预判, 是我们的最大优势。” 杭州畅溪制药有限公司（以下简称 “畅溪制药”）创始人兼 CEO 陈东浩博士对生辉说道。
陈东浩在吸入产品领域，尤其是粉雾剂（DPI）研发、临床及产业化前期准备方面拥有 23 年的工业经验，是 24 项国际吸入给药专利的主要发明人。他曾作为创始科学家与麻省理工学院（MIT）教授 Robert Langer 共同创立药物传递技术公司 AIR（Advanced inhalation Research），该公司成立近一年半便被美国著名生物制药业上市公司 Alkermes 以 1.5 亿美元全资收购。在 AIR 被收购后，陈东浩以核心骨干的身份加入了 Alkermes，并作为 CMC 负责人成功将 Alkermes 和礼来（Eli Lilly）合作的吸入式胰岛素项目推进至临床 II 期，带领团队成功完成了吸入干粉制剂的配方筛选及优化，过程产业化放大及相关的技术转移, 除吸入胰岛素项目外，陈东浩还参与和领导了包括针对帕金森氏症、焦虑症等方面的项目。在全球小核酸领军企业 Alnylam 工作期间，他作为公司研发总监和吸入小核酸治疗合胞病毒临床项目的负责人, 成功带领团队在全球范围内首次将小核酸通过吸入的给药方式治疗合胞病毒，I 期临床取得预期成效。
2010 年，陈东浩从美国回到中国，并在 2015 年创办畅溪制药。历经 5 年的发展，畅溪制药已成为国内外极少数掌握干粉吸入给药系统平台技术的科技型公司，目前在研产品包括慢阻肺（COPD）和哮喘的仿制药物、针对儿童和青少年患者的改良型哮喘药物，以及针对治疗非呼吸道疾病的药物。
面向国内 1.5 亿患者，技术积淀与产业化经验是最大优势
“哮喘和 COPD 对中国人来说，是看不见的杀手。”
2019 年，《柳叶刀》杂志发表的中国肺部健康研究和哮喘联盟流行病学调查显示，中国哮喘患者人数超过 5000 万人，仅有 28.8% 患者得到诊断，控制率仅为 15.6%；据 Lancet 期刊报道，2015 年，中国慢阻肺患者人数估计有 9990 万人，知晓率仅为 2.6%，死亡人数占 9%。患者基数庞大、诊治水平低的呼吸系统疾病，是当前中国面临的较为严峻的公共卫生问题之一。
在陈东浩看来，1.5 亿的患者规模为中国的吸入制剂市场带来了巨大的想象空间。与此同时，这个市场还受到两个因素的影响，市场规模将大幅上升。
第一个因素是老龄化。据中国发展基金会发布的最新报告预测，到 2022 年左右，中国 65 岁以上人口将占到总人口的 14%，由老龄化社会正式进入老龄社会；若以 60 岁及以上作为划定老年人口的标准，到 2050 年中国将有近 5 亿老年人。随着生活环境的变化，在过去十余年内，哮喘的患病率增长速度非常快，且逐渐呈现老年化趋势。老年人口的增多，可能将为针对呼吸道疾病的吸入制剂带来新的增长动力。
第二个因素是城镇化。“中国广大农村的医疗水平较低，随着经济的发展和城镇化水平的提高，会有更多患者有意识、有能力去寻求更规范的治疗，吸入制剂将迅速渗透和下沉到农村去。一个很好的例子就是阿斯利康组建了县一级的肿瘤产品销售团队，说明国际药企已经捕捉到了这种大趋势, 吸入产品也将会朝类似方向发展。” 陈东浩向生辉说道。
无论是国际还是国内，对于哮喘和 COPD 主要的治疗方式恰恰就是吸入给药。“从某种意义上来说这很好理解，因为这些疾病的病灶就在呼吸道，通过吸入的方式来给药，可以使药物直达病灶。”
陈东浩介绍道，吸入制剂领域目前有三种主要的技术。第一种被称之为雾化剂，第二种是气雾剂，第三种是粉雾剂。在 2018 年和 2019 年全球销售额前 100 名的药物中，只有三个吸入药物在列，但三个吸入药物无一例外都是粉雾剂。粉雾剂也恰恰是前述三种技术中最具有难度和技术壁垒的一种。陈东浩认为，粉雾剂在目前和未来吸入药物占有重要地位, 代表了吸入给药的发展前景，这也正是畅溪制药专攻的方向。
“对于畅溪制药来说，我们最大的优势正在于深厚的技术储备，以及创始团队多年从业所沉淀下来的丰富的产业化经验。”
据陈东浩介绍，在技术上，作为粉雾剂制剂的核心技术——微粉化技术方面，畅溪拥有传统的、被广大市场接受的成熟气流粉碎技术，同时拥有较为先进的喷雾干燥技术。同时，畅溪根据不同患者的呼吸状态和制备干粉的空气动力学特性，有差异性地研发了一系列干粉吸入器，涵盖了单胶嚢、泡罩。
在产业化经验上，“畅溪拥有对于行业的独特理解和丰富的经验，可以有把握预判行业发展的趋势。” 陈东浩向生辉表示。由于药物研发的周期非常长，这就需要制药公司去思考 5 年甚至 10 年以后人们的生活方式和疾病的治疗方式。目前国内外主要的吸入制剂集中在呼吸道疾病领域，尤其是哮喘和慢阻肺，实际上，有相当多的非呼吸道的疾病也可以通过吸入给药的方式来进行治疗，例如中枢神经疾病。据陈东浩介绍，这一大片'蓝海’一直以来都被行业所忽略，而畅溪将会长期关注和布局。
从仿制药向创新药跃进
成立之初，畅溪制药就确定了三个五年计划。2020 年，畅溪正处于从第一个五年计划过渡到第二个五年计划的关键时期。
站在两个五年计划之间的转折点，畅溪制药也于 6 月 15 日宣布完成了 8000 万元的 B 轮融资，由一品红药业的子公司一品红制药等公司投资。此前，畅溪制药曾先后于 2016 年 4 月获得德联资本 1000 万元天使投资及 2018 年 1 月完成由国中创投领投，凯泰资本、德联资本跟投的 A 轮 5500 万元融资。
“我们会把这一轮所融资金用于推进在研项目临床研究、充实研发团队和扩充研发管线。” 陈东浩介绍道。他表示，拓展适应症、从呼吸系统疾病的仿制药向更多适应症领域的创新药发展，将是畅溪在第二个五年计划内的重点工作。
“我们在第一个五年里的重点是推进临床，在创业初期走出一条比较稳妥的道路。因此，我们选择首先从呼吸道疾病的仿制药入手，将研发、临床、生产的流程走通，再去布局创新类药物。目前我们已经有两种药物处于临床阶段，都属于仿制药，但很可能我们的第三个上临床的药物就不再是仿制药，而是一些仿创结合的、甚至是创新类的药物了。”
除了中枢神经疾病（如癫痫等），畅溪未来还会把关注范围拓展到偏头痛等疾病。“如果药物通过呼吸系统吸入并输送到肺泡、再通过肺泡进入血液循环系统，这一系列过程耗时相对于口服给药来说会短得多，因此见效也会更快。对于偏头痛这类疾病的治疗来说，能够尽快控制病情将会成为非常重要的优势。”
同时，在下一阶段，畅溪还将逐步将其微粉化技术应用于生物药物，如蛋白、多肽及小核酸，拓宽吸入药物治疗的适应症范围。
当被问及生物药物在吸入递送上的难点时，陈东浩指出，一般而言，由于小分子药物分子量较小、结构较为简单，因此比较 “皮实”，行业内最常见的做法是利用气流将其微粉化。但是对于大分子药物来说，气流粉碎可能会破坏它的结构和性状，需要寻找别的方式来将其微粉化。第二，生物药分子量较大，吸入肺部后如何评估和提升其安全性也是一个不小的挑战。此外，生物药的稳定性较低，例如，如何防止受潮引起的药物稳定性变化？毕竟对生物大分子而言，制剂的稳定性对水分的敏感程度比小分子要高得多。这不仅对制造工艺提出了要求，也对包装和材料方面提出了要求，用陈东浩的话说，其中存在很多 “行业的窍门”。
面对这些问题，陈东浩表现出了很大的信心。“对于生物药的吸入递送，国外已经有这类药物上市。基于喷雾干燥技术，我们也已经有了成功的案例。对于产业化相关的问题，在我个人的职业生涯中经历过几次从临床前到临床 II/Ⅲ 期的产业化过程，对产品研发的整个链条有比较深刻的认识。由于产业化经验的沉淀，'摔跤’的可能性会相对少一些。”
“科研及科研成果的商业转化，是我国制药行业的最大短板”
国内在吸入制剂领域起步较晚，相关公司基本都聚焦于仿制药。对于吸入制剂、尤其是粉雾剂来说，最大的难点就在于药与械的互动，制剂和器械是无法分家的，而国内在吸入制剂领域的落后，除了体现在药械互动的理念上之外，同时也不可避免地就体现了在器械设计上。
在陈东浩看来，“器械的设计会涉及到许多学科，包括机械、流体动力学、外形设计、人因工程、材料科学等，是多个学科的综合体。就算是在国外，从零开始设计一个器械可能都需要花费几年甚至十年的时间。国内在这方面还处于非常初级的阶段，我还没有在国内看到过完全原创的器械。在现阶段，畅溪也逐渐正在进行这方面的探索。”
今年是陈东浩归国的第十年，也是他创办畅溪制药的第五年。从美国回到中国创业，面对不同的科学和商业环境，陈东浩感慨颇深——一方面，他亲历了医疗健康行业在近 10 年内的剧变，另一方面，他也感受到了国内的科研短板对行业带来的影响。
“从我自己的感受来说，医疗健康行业确实发生了非常大的变化，无论是国家政策的引导、鼓励科研人员归国创业，还是投资机构的资金投入，乃至创业公司的不断涌现，都从各个层面形成了一种积极创新的氛围，推动我国医疗健康行业成为最活跃的领域之一。但从另一方面来说，在药物研发上，我国和顶尖的国家还存在不小的差距。”
在他看来，这种差距主要集中在科研层面以及科研成果的商业转化层面。“制药不仅取决于化学家，也取决于生物学家、免疫学家，各个学科的联动带来基础研究的突破是新药发现的基础，在这方面，国内还需要更多的人才、资金和时间的积累。此外，一项基础研究取得突破后，还要思考其商业化的可能性，而国内高校相比国外高校而言，在架构上普遍缺少一个机构——'Technology Transfer Office’，缺乏专门帮助大学的教授和科研院所的研究人员将技术商业化的机构和专业人员。”
“不过在这几年内我也发现，这种差距正在逐渐缩短，这是非常令人振奋的一件事。” 陈东浩向生辉表示。据他介绍，国内已经有高校陆续设立专门的商业化部门，而且在资金上，渐趋成熟的投资体系和专业的医疗投资人，也将为中国的医疗健康产业提供更为有力的支撑。
他笑言，在 2010 年回国之初，国内投资机构对生命科学领域的出手还相对比较少，投资行业内缺乏具有专业背景的投资人。“当时我接触到的一些投资人就很坦率地向我表示，'生命科学太难了，看不懂’。制药行业的周期很长，因为摸不着门道，担忧其中存在的风险，因此当时一些投资人不敢出手，尤其是早期项目。” 但如今，有越来越多的拥有相关学历背景、甚至拥有医疗行业创业经验的投资人进入到这一行业中，医疗健康投资正在走向专业化。
对于投资，陈东浩还有一个大胆的设想，他认为快则三年、慢则五年，中国就会出现自己的 Flagship。
“据我所知，目前业界已经有一些人在做类似的事情。”
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