又一项新兴技术诞生，红细胞疗法会是下一个mRNA吗？
近日，西湖生物医药科技（杭州）有限公司（以下简称“西湖生物”）宣布完成 Pre-A 轮融资，融资金额近亿元。
西湖医药成立于 2019 年，它是西湖大学成立后，第一个自主科技成果产业转化落地项目。其核心核心技术——红细胞治疗平台，来自于西湖大学生命科学学院高晓飞实验室。
利用干细胞工程化改造的红细胞疗法（Red-Cell Therapeutics，RCT）最早由 Rubius Therapeutics（NASDAQ：RUBY）开创，其独创的 RCT 技术可将供体的造血干细胞改造成特殊的 "治疗性" 红细胞，并在体外大规模培养，将其作为药物载体像 "输血" 一样将药物回输到患者体内，从而实现治疗各种疾病的目的。Rubius Therapeutics 在 2013 年由美国顶级医疗 VC Flagship Pioneering 投资建立；2017 年 6 月 Rubius Therapeutics 获得 1.2 亿美元的融资；2018 年 3 月 1 日，Rubius Therapeutics 超额完成 1 亿美元的融资，并于同年以 2.77 亿美元 IPO 融资额成功上市。
红细胞疗法自此在海外声名大噪，Rubius Therapeutics 也被 FierceBiotech 评为 2017 年全球生物技术初创公司 "Fierce 15"。
此次西湖生物的顺利融资，也代表着技惊四座的红细胞疗法不再是海外专享的技术，属于中国企业的故事已经开始书写。
那么，这项引爆市场的颠覆性技术究竟有何神奇之处？
从 “红细胞” 到“干细胞”：红细胞载药史
利用载体递送药物，可以增加药物的利用效率，提高疗效，降低成本，减少毒副作用。近年来，为解决脂质体、纳米颗粒等基于合成材料的药物载体在生物相容性、半衰期和安全性等方面存在的问题，研究人员将目光开始聚焦到基于天然材料的仿生型药物递送系统上来。
研究发现，很多药物在进入体循环后会与红细胞（RBCs）发生相互作用，红细胞在这些药物的生物分布和代谢过程中扮演着重要角色。研究人员由此产生了利用红细胞作为药物递送载体的想法，之所以选择红细胞作为主要的药物载体，主要源自其自身的独特属性。
首先，红细胞（RBCs）是人类血液中数量最多的一种血细胞，也是脊椎动物体内通过血液运送氧气的最主要媒介，同时还具有免疫功能；其次，成熟的红细胞是无核的，意味着它们没有 DNA，无法进行自我复制，红细胞一旦产生后，经过 4 个月就会死亡。
图丨红细胞 （来源：6tuba）
这让红细胞与合成药物载体相比，具有循环周期长、易获得、比表面积和体积较大、生物相容性高、消除机制安全等特点。1953 年，研究人员首次尝试利用红细胞运载化学物质，自 1973 年起，研究人员开始系统研究红细胞载体药物。目前已形成了几个主要的研究方向：1）将分离得到的红细胞膜包被在载药纳米颗粒外层，构建仿生纳米载药系统；2 ）利用红细胞制备细胞外囊泡包载药物；3）利用完整的红细胞直接负载药物。
由于前 2 种载药策略对红细胞结构和功能完整性破坏较大，而第 3 种载药策略，可更充分发挥红细胞的优势，因此完整的红细胞载药一直是最常见方式。
人无完人，该方式仍有问题有待解决。利用完整的红细胞直接负载药物可分为内部包封和外部连接两个细分领域。内部包封方式会影响红细胞膜完整性和红细胞变形能力，增加红细胞的脆弱程度。外部连接方式对红细胞膜的影响较小，但高密度的偶联药物会影响红细胞与巨噬细胞的相互作用，从而造成红细胞被提前清除。两种方式都会导致红细胞寿命缩短，降低负载药物的循环时间。
随着时间推移，干细胞、基因编辑等技术逐步走向成熟，为红细胞药物治疗疾病带来了崭新的发展土壤。自此，以干细胞作为来源的工程化红细胞技术得到了飞速发展。通过在体外对造血干细胞进行重编程，再配合基因编辑技术将编码药物的目的基因导入造血干细胞，随后进行培养、分化和成熟，从而可以直接产生负载药物的红细胞，上文所述的 Rubius Therapeutics 是这一技术的开创者。
图丨 Rubius Therapeutics 开创的红细胞改造即疗法路径（来源：Rubius Therapeutics）
不同技术路径的红细胞疗法公司
现阶段，红细胞疗法相关公司的技术路径主要围绕上述两个方式展开：1）利用完整的红细胞直接负载药物（早期技术）；2）以干细胞作为来源的工程化红细胞负载药物（新兴技术）。
利用完整的红细胞直接负载药物的技术领域起步较早，全球约有 7 家企业的技术发展相对成熟，包括 EryDel、EryTech、Orphan Technologies、Anokion SA、NanoBlood、Arytha Biosciences、Cello、RxMP 等。其中，EryDel、EryTech、Anokion 已有产品处于临床试验阶段。
EryDel
EryDel 是一家利用人体成熟红细胞递送药物的意大利医疗诊断公司，其专有平台技术是一种易于使用、快速且自动的程序，可以将大小不一的分子（包括治疗酶）封装在患者的红细胞中。随后，这些细胞立即被重新注入患者体内，从而延长了其在血液中的半衰期，降低了免疫原性，具有更好的耐受性和可预测的血管分布。该公司于 2018 年 4 月 24 日获得由 Sofinnova Partners 牵头的 2650 万欧元融资。
EryDel 的技术平台还允许使用患者自己的红细胞封装蛋白质，从而具备治疗罕见酶缺乏症的潜力。
目前，EryDex 共有 8 种在研药物，主要致力于罕见病药物的开发。包含 EE-TP（线粒体神经胃肠道脑病 - MNGIE）、Ery-PAL（苯丙酮尿症）、Ery-uricase（难治性痛风）、Ery-GAMT（Guanidino 甲基转移酶（GAMT）缺乏症）等。其中，公司自主开发的 EryDex 已经进入临床 III 期，将地塞米松磷酸钠负载到自体红细胞中治疗共济失调毛细血管扩张症（AT)。给药红细胞在体内 24 小时的平均回收率约为 75%，负载药物的红细胞平均寿命约为 86 天。
图丨 EryDel 在研药物管道（来源：EryDel 官网）
Erytech
Erytech（FRA: 2E4A）于 2004 年在法国里昂成立，是一家生物制药上市公司，致力于开发针对罕见形式的癌症和孤儿疾病的创新疗法。用其专有的 ERYCAPS 平台利用可逆的低渗和高渗胁迫，将活性药物封装在红细胞内。ERYTECH 已开发出了针对市场上医疗需求未得到满足的候选产品，例如急性髓系白血病，急性淋巴细胞白血病，胰腺癌和非霍奇金淋巴瘤等疾病。
该公司的主要候选产品为 Eryaspase，由封装在供体来源的红细胞内的 L - 天冬酰胺酶组成，主要针对癌细胞改变的天冬酰胺和谷氨酰胺代谢。Eryaspase 处于三线临床研究中，用于治疗一线胰腺癌、二线胰腺癌、一线三阴性乳腺癌即二线急性淋巴细胞白血病。目前用于治疗二线胰腺癌的药物正处于三期临床试验阶段，并已获得 FDA 快速审批通道。
图丨 Erytech 在研药物管道（来源：Erytech 官网）
Anokion SA
Anokion SA 是一家瑞士生物技术公司, 该公司专注于常见和罕见的自身免疫性疾病，包括乳糜泻，多发性硬化症和 1 型糖尿病。主要技术能够将特定抗原连接在红细胞上，使其在全身循环，诱导机体免疫系统识别并接受这一抗原。目前有一款产品已经进入临床测试阶段。
图丨 Anokion SA 在研药物管道（来源：Anokion SA 官网）
即使上述早期技术的发展已经处于成熟阶段，并已有 1 家公司成功上市，但 7 家公司均无产品正式进入临床，侧面展现了早期技术的发展步履较为缓慢。
相比于上述技术路径，以干细胞作为来源的工程化红细胞开发还是一项新兴技术，随着 Rubius Therapeutics 于 2014 年成立，利用该技术的公司开始进入市场和资本的视野。目前，拥有这项技术的公司并不多，经过查询全球大约有 3 家公司可查询到相关讯息，包括 Rubius Therapeutics、Plasticell Limited、西湖生物等。
Rubius Therapeutics
Rubius Therapeutics 利用骨髓干细胞和基因编辑技术创造新的红细胞，目前 Rubius 红细胞平台技术衍生出三种不同应用：红细胞内部表达代谢酶，用于罕见病；红细胞表面表达免疫激活信号或肿瘤杀伤物质，用于肿瘤免疫治疗；红细胞表面表达免疫耐受或中和性物质，用于自身免疫性疾病治疗。其第一个产品 RTX-134 用于治疗苯丙酮尿症，已于 2019 年启动了临床 I 期研究。此外，官网显示，Rubius Therapeutics 目前正在针对 RTX-240 的 1/2 期临床试验中招募患有晚期实体瘤的患者，并计划在 2020 年底之前提交 RTX-321 的 IND。
图丨 Rubius Therapeutics 在研药物管道（来源：Rubius Therapeutics 官网）
Plasticell Limited
Plasticell 是利用 CombiCult® 组合筛选技术，通过对干细胞的精确操作和更多的分化细胞类型如红细胞、免疫细胞等来开发新的治疗方法。2017 年，Plasticell 和葛兰素史克（GSK）公司宣布合作。即运用 Plasticell 组合干细胞筛选技术（CombiCult®），筛选 GSK 公司提供的不同诱导物的组合体系，优化 iPSCs 到造血干细胞的定向分化，用于 GSK 后续细胞治疗研究。除了针对红细胞的培养，Plasticell 利用干细胞培养平台优势，与多家公司和机构展开过合作，包括，JCR 制药、UCB Pharma、Laboratoires Pierre Fabre（皮埃尔 · 法布尔实验室）等。虽然上轮融资时间还停留在 2011 年，但公司并未收到融资情况的影响，发展稳定，造血能力强悍。
Plasticell 已开发出的培养基组合物，可将造血干细胞体外扩增 500 倍，基于诱导多能干细胞分化为红细胞用于贫血症的药物目前处于早期研发阶段，并无产品进入临床试验。
西湖生物
西湖生物创立于 2019 年 1 月，是一家以干细胞起始的红细胞疗法为平台的生物技术公司，用于治疗罕见病、肿瘤、代谢性疾病和自身免疫病。公司技术路线是从外周血干细胞来源、通过基因编辑技术去构建个性化红细胞药物。其开发平台 REDx 是中国首个红细胞药物平台，是继 Rubius 之后的全球第二个红细胞治疗技术平台。目前产品处于临床前研究阶段。
除了技术层面，上述三家公司中的佼佼者——Rubius Therapeutics 的资本表现也同样抢眼。Rubius 一度被评为美国独角兽企业，2018 年 IPO 时拟发行 953 万股，发行价格为 20-22 美元，实际发行时发行价位 23 美元，IPO 募集到 2.77 亿美元，比预期超募了 15%，并出售了约 7700 万股中的 1,050 万股流通股。
公司以 18 亿美元的初始市值正式登陆纳斯达克，这对于产品还处在临床前研究阶段的生物技术公司来说是一个很高的估值，反映了市场对 Rubius 的看好。2019 年 11 月 15 日，JP Morgan 给予 Rubius 的股票评级为“增持”，如此高的关注度和现阶段的 mRNA 技术和 Moderna 十分类似。
新兴技术的诞生就像一个“深水炸弹”，激起市场和资本的波浪，那么红细胞疗法会是下一个 mRNA 吗？
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