CD19 CAR-T细胞治疗非霍奇金淋巴瘤，环磷酰胺+氟达拉滨优于环磷酰胺
非霍奇金淋巴瘤丨图片来源：en.wikipedia.org
淋巴细胞删除性化疗后，过继转移未经选择的自体T细胞（经基因修饰表达CD19特异性嵌合抗原受体[CAR]）在难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中具有较高的完全缓解率（complete remission，CR），但在难治性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）中疗效并不理想。
CD19特异性CAR修饰的T细胞（CD19 CAR-T细胞）在B细胞型恶性肿瘤中具有抗肿瘤活性，但由于在患者治疗中淋巴细胞删除的差异及CAR-T细胞的异质性，难以明确影响毒性和疗效的因素。Cameron J. Turtle等人开展了一项临床试验，在基于环磷酰胺（Cy）的淋巴细胞删除性化疗（联合或不联合使用氟达拉滨[Flu]）后给予32名复发性和/或难治性B细胞型NHL成人CD4+与CD8+的比例为1:1的CAR-T细胞。与接受基于Cy淋巴细胞删除（不联合Flu）的患者（CR 8%，总缓解率[overall response rate，ORR]50%）相比，在接受Cy/Flu淋巴细胞删除的患者中，CAR-T细胞增殖和持续存在时间更长，缓解率更高（CR 50%，ORR 72%）。接受最大耐受剂量Cy/Flu治疗的患者中，CR为64%（ORR 82%；n=11）。Cy/Flu可使对鼠类CAR单链可变段成分的免疫应答最小化，而在接受基于Cy淋巴细胞删除（不合并Flu）的患者中，CAR-T细胞增殖和临床疗效受限。在13名患者中观察到重度细胞因子释放综合征（sCRS），在9名患者中观察到≥3级神经毒性。在输注CAR-T细胞后一天，血清生物标志物与随后发生的sCRS和神经毒性有关。CD19 CAR-T细胞（CD4+/CD8+比值确定）免疫治疗可以识别CAR-T细胞增殖、持续存在及毒性的相关因素，帮助优化淋巴细胞删除，改善了疾病缓解率和无进展生存期。
本研究表明，在CD19 CAR-T细胞治疗NHL前，基于Cy/Flu的淋巴细胞删除性化疗患者比仅给予Cy淋巴细胞删除患者疗效更好。
参考文献：Journal of the American Medical Association 2016; 316:1250
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