陈根：抗体依赖增强效应，疫苗研发之路障？

文|陈根

现代医学已知，病毒感染从黏附细胞表面开始，而黏附是通过病毒表面蛋白与靶细胞上特异性受体和配体分子的相互作用来完成的。针对病毒表面蛋白的特异性抗体常常可以阻抑这一步骤，将病毒“中和”，使其失去感染细胞的能力。

然而，在有些情况下，抗体在病毒感染过程中却发挥相反的作用：它们协助病毒进入靶细胞，提高感染率，这一现象就是抗体依赖性增强作用。简单来说就是，正常情况下一个人感染病毒痊愈以后，人体免疫系统产生的抗体将阻止未来的二次感染以实现免疫。

而在某些情况下，例如病毒变异，这个时候由于人体的免疫系统误以为病毒已经被“阻抑”，使得人体免疫系统对病毒完全不设防，由此导致病人在感染变异后的病毒后，会比没有抗体的人症状反而更严重，并且更易感染。上述情况，就被称为抗体依赖增强（ADE）效应。

事实上，在登革病毒，在SARS-CoV、猫冠状病毒（猫传腹）等冠状病毒，以及HIV、麻疹病毒、黄热病毒、呼吸道合胞病毒、西尼罗病毒、柯萨奇病毒等一些其他病毒的感染中，都有过观察到ADE效应的报告，ADE的存在是HIV疫苗研发的几大主要阻碍之一。

对于有ADE效应的病毒，接种疫苗后产生的抗体，就有可能反而增强野毒的感染。而如果受种者本身携带无症状感染状态，接种疫苗也可能造成症状被激活，使受种者发病。除此之外，ADE还可导致胎盘细胞被病毒感染，促进病毒的母婴垂直传播。

ADE的作用机制主要有两种：一种是病毒-抗体复合物通过抗体Fc段与膜表面有FcR的细胞结合，介导病毒进入这些细胞，从而增强了病毒的感染性的过程；另一种是病毒-抗体复合物与补体结合，再通过补体受体进入细胞。

由于SARS-CoV的ADE效应的研究较多，考虑到COVID-19和SARS具有病原体相似、靶细胞和受体相同的特征，COVID-19具有ADE效应的可能性不得不使科学家们慎重对待。而ADE效应的存在，可能导致COVID-19疫苗研发面临更多挑战。

此外，斯坦福大学7月13日在Nature综述了疫苗和抗体的ADE效应。该综述认为抗体依赖性疾病增强（ADE）的可能性是普遍的，所以更需要关注疫苗和抗体治疗的发展，因为抗体保护的基础机制在理论上有可能扩大病毒感染免疫病理学观察与ADE相关的疾病风险。

研究指出，目前对ADE的认识普遍缺乏，且没有能够鉴定和诊断ADE的实验方法和标记物。由于种属差异，动物模型也不能准确预测疫苗和抗体在人体中的ADE反应。因此，人们无法预测ADE是否会发生，由此人们在进行疫苗接种和抗体治疗之前必须要先找到预防ADE发生和治疗ADE的方法。