星条旗下的宝藏：美国生物类似药概览
如果说小分子化药是惊芒掣电、长虹经天的西门吹雪，那大分子生物药就是一剑西来、天外飞仙的叶孤城。绝代双骄、惺惺相惜，共同演绎了一出医药圈里的决战紫禁之巅。
近年来，生物药如雨后春笋般高速发展。2017年全球生物药品市场总规模约为2770亿美元，预计2022年这一数字将达到4520亿美元。2018年FDA共批准了59个新药，其中17个为生物药BLA申请，两项数字都创下历史新高。目前全球涉足生物仿制药研发的药企数量已经接近200家。无论是不断刷新纪录的全球药王Humira，还是具有里程碑意义的O-K双雄，抑或是耳熟能详的罗氏抗肿瘤三件套，生物药在带给患者更多治疗选择和可能的同时，在医药发展史上也写下了浓墨重彩的一笔。
生物类似药（又称生物仿制药）作为生物药一部分，如今也在极速扩张。由于比化药仿制药有更高的利润和技术准入门槛，以及相对于新药更低的研发风险，使得这一领域成为新的兵家必争之地。经历了十余年的深入摸索与持续运行后，欧洲的生物仿制药体系已经相对比较健全。生物仿制药的大面积渗透极大地降低了政府和民众的药费支出，丰富的经验以及严谨的态度造就了EMA精细严密的监管体系。欧洲生物仿制药市场在蓬勃发展的同时也为全球其他地区树立了良好的标杆与典范。
美国虽然是全球最大的药品市场，但由于前期没有明确的概念界定，法规指南起步较晚，同时在专利、市场等多个环节都存在部分制约因素，一定程度上限制了生物仿制药在美国的快速发展。但近年来美国政府和仿制药公司都在积极消除阻力，加速仿制药登陆美国市场，并取得了不小的成效。路虽远，行则将至，未来值得憧憬与期待。
市场概况
截止目前，美国已批准的生物制剂超过200个。虽然只有2%的美国人在使用生物药进行治疗，但美国市场的生物药支出却占到了其全部处方药支出的近40%。根据IQVIA报道，2018年美国市场生物药总收入约为1820亿美元，其中尚无仿制药竞争的生物药市场总规模为1590亿美元；预计2023年美国市场生物药总收入将达到3190亿美元，在美国医药市场总收入中占比将接近50%（上述金额均以发票价格计算，非净价）。
来源：IQVIA report
生物药占据了近年来全球和美国药品销售额榜单TOP10中的一半以上。美国市场2018年销售额排名TOP10生物药的总销售额达到500亿美元，其中8个为单抗注射剂，另有一个抗体融合蛋白和一个原核注射剂，涵盖了包括TNF-α、HER2、VEGF、CD20和PD-1的五大热门靶点。10个产品中已有7个存在已获批的生物仿制药，其中英夫利昔单抗和聚乙二醇非格司亭已有对应的生物仿制药在市销售。
2018年美国市场生物药销售额TOP10（亿美元）
截至目前，FDA共批准了18个以351(k)程序申报的生物仿制药，涉及阿达木单抗等9个品种，单克隆抗体类产品占绝大多数，主要集中在Sandoz等8家公司手中，基本涵盖了目前全球生物仿制药领域的中坚力量，其中Pfizer名下共有4个产品获批，加之Celltrion申报的Inflectra也由其销售， 成为最大赢家。Sandoz和Celltrion两大巨头各有3个产品获批。受限于原研专利、市场策略等因素，18个获批产品中目前仅有7个产品在美国上市，就上市产品表现而言也是参差不齐，与原研市场份额相比或已不分伯仲，或仍难以望其项背。
美国351(K)途径申报的生物仿制药获批情况一览
竞争格局
美国的生物仿制药虽然相对于欧洲起步较晚且审评进度比较缓慢，但从另一个角度而言也提高了准入门槛，短期内的竞争比较有限，获得的利润会更加可观。近年来全球各大制药巨头纷纷瞄准美国生物仿制药市场，通过自身研发、合作授权引入和收购等多种途径不断丰富自身的生物仿制药产品线，以期加快进度尽早进入市场，生物仿制药领域的军备竞赛持续升级。
纵观各路豪强，既有Sandoz、Celltrion这种传统生物仿制药高手，也有从小分子转战生物仿制药的Teva、Mylan等化药仿制药大佬。此外Amgen、Pfizer等原研巨头也开始新药仿制双管齐下，开启了别样精彩的双重人生。即便是体量稍小一些的Lupin、Amneal等行业潜力股也是毫不犹豫纷纷入手，一时间产品线里要没几个生仿药着实拿不出手。2017年4月FDA在报告中指出通过研发前会议信息统计当时共有66个针对美国市场的生物仿制药项目，涉及了23种原研参照药。如今两年已过，数量已不可同日而语。
全球生物仿制药巨头美国市场产品线一览表
从各大巨头在美国推荐的生物仿制药产品管线看，基本数量都接近10个左右，涵盖了目前炙手可热的阿达木单抗、贝伐珠单抗等多个重磅生物药。Sandoz凭借Omnitrope和Zaxio先后拿下欧洲和美国两个第一仿，迅速的市场渗透、雄厚的自身研发实力加之欧洲市场丰富的生仿药经验为其美国市场的迅速发展打下了坚实的基础；Amgen身为老牌生物原研药巨头研发实力毋庸置疑，与Allergan的强强联手如虎添翼，创新仿制同步进行中相互促进，做到知己知彼，百战不殆也不再遥远；Mylan起步晚但加速度快，先后与Bicon和Momenta达成战略联盟，涉及近20个生仿药产品，近两年已经先后拿下曲妥珠单抗和聚乙二醇化非格司亭两个重磅产品，足以傲立群雄。虽然Momenta去年的战略性退出会对其未来造成一定潜在影响，但毕竟是多管齐下，不会造成根本性的撼动；Celltrion是当之无愧的亚洲骄傲，能把一个领域尽可能做到极致也是实属不易，在从CMO成功升级到生物仿制药巨头后，如今的韩国巨人也开启了向着生物创新药进军的转型2.0版本，做精做细依然是其不懈的追求；Hospira的并入使得Pfizer如鱼得水，即便是产品的重叠也是幸福的烦恼，当前已获批和审评中产品达到6个，整体进度独占鳌头。优秀是一种习惯，宇宙大药厂的生物仿制药未来令人期待；Samsung Bioepis用实力证明Note7的锅我不背，真硬核才是王道，丰富的产品线以及Biogen、Merck两大高手的实力加持，生物制药圈里韩国制造并非只有一个。
价格体系
众所周知，美国市场的化学仿制药竞争异常激烈。一旦仿制药上市，市场价格会被迅速拉低，个别片剂价格能够降到原研的1/200，惨烈程度可想而知。生物仿制药相对门槛较高，技术壁垒和资金投入的高要求在一定程度上决定了相对缓和的市场竞争，同时前期研发的巨大投入和后期生产的高昂成本也决定了生物仿制药不可能像化药仿制药那般可以无限制的低到白菜价。
来源：Drug Channel
美国的药品流通体系相对比较繁琐，在现金流、货物流和两大流通方向上存在着生产商、批发商、保险付款方、PBM（药品福利管理）、药房和患者多个环节，彼此之间存在各种合同关系。在决定药品净价的现金流中，药品价格被多个环节以折扣、返点等方式加以扣除和影响，各个中间环节各取所需，力争做到大家都挺好。
美国生物仿制药上市WAC价格一览表
生物仿制药在上市时都会首先公布批发商采购价格（Wholesaler acquisition cost，WAC）。此价格只是一个初始基础参照，并未将后期渠道流通过程中的折扣、返点等计算在内，会高于实际销售的净价。当前美国市场已上市生物仿制药最初设定的WAC与原研产品WAC相比折扣率在15%-36%之间，首仿的折扣率相对更低。当产品在市场上流通一段时间（一般半年）后，就可以根据各渠道实际销售情况计算出一定时期该产品的平均销售价格（Average sales cost，ASP）。与WAC价格相比，ASP为更低的净价，更能反映出产品的实际销售价格。
来源：CMS.gov
Sandoz的Zarxio是采用351(K)途径后在美国第一个获批的生物仿制药，于2015年9月率先上市，其上市时WAC价格为原研产品Neupogen WAC价格的85%，而在其销售半年以后的2016Q1 ASP价格则相当于原研ASP价格的78%。Zarxio的ASP价格相对于上市时的WAC价格下降了17%，而原研产品Neupogen的ASP价格相对于其WAC价格只下降了8%。
来源：BioPharma Dive
再来看另外一个生物仿制药英夫利昔单抗。默沙东的Renflexis于2017年11月上市时，另外一个生物仿制药Pfizer的Inflectra已经在市场上销售了约8个月。Renflexis的WAC价格相较于Remicade（原研）、Inflectra的WAC价格分别下降了35.5%和20.4%。Remicade和Inflectra的ASP价格则分别是自身WAC价格的79.6和69.2%。
随着产品的销售，ASP价格也处在不断的变化之中，增长或降低取决于生产商具体的销售策略。对于首家生物仿制药来说，竞争较小，一般实际ASP相较于WAC有20%-30%的降幅。随着后续新的生物仿制药的加入，竞争加会加剧，对于首家、后入者和原研而言，为了应对竞争和获取新的市场份额都需要对折扣、返点比例进行实时的下调。
从下图可以看出，在2016-2018的时间里，Sandoz的Zarxio销量不断上升，2018Q3市场份额达到了38%，开始超越原研跃居榜首。Neulasta在与仿制药的竞争中销量不断下滑，份额从2016年初的73%下滑到了2018年末的37%。Teva的Grastim是以351(a)而非351(K)程序获批，在某种意义上也可以理解成为一个与Zarxio相似的Biosimilar。三年的时间里，Grastim变化幅度很小，份额比较稳定的维持在21%-25%之间。
反观另一产品英夫利昔单抗，原研公司在仿制药上市前与保险付款方签订了包含巨大返点率的多年独家合同，极大地限制了仿制药的市场拓展，特别是第一家仿制药刚上市时处境最为艰难，在最初以WAC价格为基准计算报销额的模式使其很难将价格大幅下调。仿制药上市已有两年多，原研产品Remicade所受的冲击相对非常有限，依然占据着90%以上的市场份额，Pfizer的Inflectra虽然是首家上市，但当前销量份额仅有5%，第二家上市的Renflexis更为悲催，上市一年多的时间里份额不足2%。FDA报告中支出英夫利昔单抗生物仿制药的广泛应用可以每年为政府医保和商业保险节省近5亿美元的开支，对于单个病人而言则可以每年节省近4400美元的支出，然而事与愿违。
Remicade的例子在一定程度上也反映了保险报销领域部分规定的不合理，除了生仿药生产商自身通过灵活的市场策略尽可能促进产品销售以外，政府及其相关机构也在着力通过调整报销比例等多种措施推动生物仿制药的进一步渗透。
以Medicare B部分为例，最初对于新上市生物仿制药的报销金额为WAC价格*（1+6%），在销售约半年计算得到ASP后，计算公式将以ASP为参照改为生物仿制药ASP价格+6%原研参照产品价格，所有的生物仿制药使用一个共同的HCPCS code（医疗保健操作项目编码），均按照同一公式计算保险金额。如此操作的弊端在于生物仿制药保险报销金额将受制于原研品自身ASP价格，不同生物仿制药之间也无法进行区分。变更后于2018年初开始实施的新的计算方式将原先在生物仿制药ASP价格基础上附加的原研参照品价格的6%修改为了生物仿制药自身ASP价格的6%，通过此举在生物仿制药与原研产品竞争基础上增加了生物仿制药之间的竞争，每个是生物仿制药也都将拥有自身独特的HCPCS code用于新计算方式下的报销。
Source：CMS.gov
此外，生物仿制药将从2019年起被纳入Medicare D 部分的覆盖缺口折扣计划，未来生物仿制药将有更大的空间提供折扣和返点，从而更好的与原研产品进行竞争。在政府医保之外，商业保险对于生物仿制药的接受程度也在逐步提高，覆盖面日渐扩大。从总体方向看，生物仿制药面临的不利阻力将会逐渐减小、整体向好，只是变化仍然需要一定的时间。
来源：Symphony Health
自动替换
在美国，小分子化药领域存在着自动替换机制。 一般情况下，除非医生在开具处方时明确标出不可用仿制药进行替换，小分子化药仿制药在药房层面几乎均可进行自动替换，这种自动替换机制以州立法的形式予以规定，当然各州法律的具体规定略有差别，有松有紧。绝大多数州规定只要橙皮书列出该仿制药与参照药等效即可直接自动替换，规定较紧的一些州则要求自动替换还需征得开具处方的医生和患者的明确同意，还有极个别州针出于安全考虑对部分窄治疗指数产品（NTIdrug）予以限制，列入清单的此类产品不得进行自动替换。
生物药分子结构远比化学药复杂，生物合成生物药的结构后，通常还有翻译后修饰的过程，这些变化对药物的生物活性至关重要。上述特点注定生物仿制药不可能和原研生物药完全一样，即使是同一家公司生产的同一种原研的生物药，不同批次也会有一定差异。生物药自身的特殊性使得其无法像小分子化药那样直接进行自动替换，即便是药政监管已经相当健全的欧盟对此态度也是相当谨慎，是否可以替换由各成员国自行决定，目前多国已经有条件的逐步开始允许进行生物仿制药替换，但依然没有完全放开。美国市场生物仿制药的替换同样由各州自行立法决定，可进行替换的最基本前提是该生物仿制药必须被FDA评定为interchangeable（可互换的），各州还可以像化药那样设置开具处方的医生有权提出不可替换、替换必须征得医生同意等其他限制条款。2014年9月，佛罗里达等8各州率先通过了生物仿制药替换的相关立法，2017年这一数字已经增加到28个。
一个生物仿制药被认定为interchangeable需要进行更多额外的实验以提供数据证明其与原研参照药具有相同的临床效果，互换对药效和安全性的影响必须经过充分的评估。产品的FDA可互换性评定情况可以从日常更新的紫皮书（purple book）中查到，purple book与化药常用的橙皮书（orange book）类似，始于2014年9月，包含了通过351(a)和351(k)程序批准的全部生物药（包括生物创新药和仿制药）的相关基本信息。目前所获批的17个生物仿制药均未被授予可互换资格，生物仿制药的自动替换在美国目前还只是停留在理论层面，即便已有州立法的相关规定，实际实施仍然需要一段时间的等待。
由于自动替换制度的存在，小分子化药并不需要大规模的推广活动，每个分销商只需有与GPO、批发商等机构对接的少量销售人员即可满足需求。生物仿制药由于拥有自己的品牌，与原研产品的竞争模式和传统的小分子化学仿制药模式有很大不同。生物仿制药因其与原研产品类似的特殊性，需要采用与原研产品相近的各种推广活动，以求短时间内让医生、药师和患者等各个环节建立对其产品的认知。Sandoz的Zarxio在2015和2016两年的推广费用分别为150万美元和90万美元，从其2016年推广费用的所属方式分布来看，销售代表的直接学术推广占比为54%，其次为杂志等传统渠道（40%）和电子网络等新兴渠道（6%）。
开发历程
生物制剂的研发过程相当复杂，生物仿制药相比小分子化药仿制药在研发时间和资金输出上都要大大超出，虽然整个过程的复杂性和相关投入相比创新药的研发还略逊一筹，但对于生物仿制药研发企业而言已经足够考验，烧钱程度远非一般小公司可以承受。过硬的研发实力和雄厚的资金支持缺一不可，同时在一定程度上也要承担着研发失败特别是末期临床实验过不了的风险，所以仿制药前面加了生物二字后门槛也就自然高了起来。
来源：Pfizer Report
生物仿制药的研发需要经历工艺研究和细胞库建立等早期工作(一般12个月)， 临床前研究（一般12个月）和规模不等的临床试验（一般是I期和III期，分别需耗时1年和2-3年）等多个步骤，算下来申报前的研发大致需要耗时5-9年，资金投入多在1亿美元以上。对于创新药而言一般研发周期都在10年以上，投入多在20亿美元以上，而小分子化药仿制药一般研发周期不会多于2年，资金投入多低于500万美元。
临床结束、数据整理和文件申报并非终点，只是预示着进入了后期新的阶段，前期研发经历了大风大浪，后期的FDA审评和专利诉讼依旧不可掉以轻心。如果资料齐全、一切顺利，从申报到最终获批一般仅需要10个月的时间，而一旦被FDA认定需要补充数据审评，时间就会根据补充情况被无限期延后，特别是一些需要进行额外临床试验的情况着实令人头痛。所以同样是FDA的CR letter，有的公司可以迅速补充资料后重新申报，几个月后又是一条好汉，有的公司无法短期内迅速完成只能延后重新申报甚至无限期暂停项目。FDA对于不同产品的关注点和审评思路也不尽相同，这也直接导致了不同产品的审评时间会差别较大。
获批后能不能上市又要看专利诉讼进展如何。各让一步、握手和解着实皆大欢喜，但很多时候前期依旧需要经历一段漫长的拉锯战，如果碰见死磕的原研，拉锯战的时间将会进一步延长。阿达木单抗的情况只能算是个例，前面的和解了，后面的自然也就没那么难了。
从前期研发到临床试验，从文件审评到专利诉讼，生物仿制药的研发过程可谓步步惊心，风险贯穿整个周期，时间和金钱的高额投入也注定了没有任何一家公司可以有实力拥有像小分子化药那样动辄覆盖几十甚至几百个产品的研发管线。生物仿制药的研发还是要量力而行，在质而不在量，不轻上，上必精。
专利诉讼
按照BPCIA的规定，美国生物仿制药相关的专利诉讼被分为两个阶段，第一个阶段被称为专利舞蹈（patent dance），顾名思义也就是生物仿制药申请人与持有专利的原研公司相互交换产品和专利信息的过程。生物仿制药BLA申请被FDA受理后的20天内，申请人应当向生物药原研企业提供一份申请的副本，并披露生物仿制药的生产流程，而在收到副本后的60天内，原研公司应当向申请人提供一份其认为被侵权的专利清单，并指出可以许可给生物仿制药药申请人的专利。
生物类似药申请人在收到专利清单的60天内提供一份声明，详细说明为何专利清单中所列专利无效，不可执行或不会被侵权，或者申请人声明在专利保护期届满前不会销售该产品。收到声明后，生物药原研企业应当在60天内详细说明所列专利为何有效，可执行且被侵权。充分完成信息交换可能需要半年以上的时间，达成一致后，双方即可针对清单中所列专利展开诉讼。专利诉讼除在上述第一阶段展开，也可以在第二个阶段党生物仿制药申请人在计划上市日期前180天通知原研公司即将进行上市的时候启动，这时双方均可以提出专利诉讼。
“专利舞蹈”的初衷是帮助生物仿制药申请人确定侵权专利范围，更加高效的展开后续专利诉讼，然而因为信息交换涉及生产工艺等相关商业机密，同时原研可能会故意拖延交换过程阻止仿制药尽早上市，反倒使其在一定程度上成为了生物仿制药上市的障碍。
各家生物仿制药巨头对于专利舞蹈所持的态度也是不尽相同，艺高人胆大的Sandoz率先迈出了拒绝“与狼共舞”的第一步，以实际行动印证了“专利舞蹈”是一种选择性的行为，而不是强制性的，而提前180天的上市通知也不需要等到FDA批准之后才能进行。一旦选择拒绝，原研公司可以立即提起专利诉讼，生物仿制药公司在此种情况下会比较被动。跳与不跳，是个问题，同时生物药品自身专利的复杂程度也决定了专利诉讼必将是一场耗时耗力的拉锯战，和解是大势所趋，但双方都任性起来也不是那么容易握手言和。目前美国市场获批的17个生物仿制药中只有7个成功上市，生物仿制药的诉讼之路仍然荆棘密布。
药政法规
美国对于生物药品的药政法规监管始于1902年的Biologicals Control Act，在随后近百年的变迁中陆续又有多部于生物药相关的法案生效实施，但从完善程度来看还有很大的提升空间。1984年著名的Hatch—Waxman法案（又称为药品价格竞争与专利期补偿法）出台，极大地促进了美国小分子化药创新药与和仿制药的协调发展，为逐步建立其目前完善的化药仿制药注册体系打下了坚实的基础。
来源：CPT Journal
该法案的另一重要意义在于通过其中的505(b)(2)途径为生物药的注册开辟了一条临时通道，早期多个生长激素和胰岛素类产品均通过此途径获批、其中就包括了Sandoz旗下的Omnitrope，该产品也是欧洲第一个获批的生物仿制药。美国生物药以505(b)(2)途径获批的局限性在于获批的产品均已NDA新药的形式存在，无法像化药仿制药那样对于降低药价、节省开支起到立竿见影的作用，整个市场对于生物仿制药的概念还没有一个清晰的界定，缺乏一套真正意义上适用于生物仿制药自身的注册流程。
来源：Pfizer report
各方的需求共同推动了2010年《生物药价格竞争及创新法案》（BPCI Act）的出台，作为奥马巴在任时推行的《平价医疗法案》（AffordableCare Act）的一部分，该法案为生物仿制药提出了一个简化审批流程，该流程基于公共卫生服务法案（PublicHealth Service Act）中的351(k)项，规定生物仿制药不需要再做全部的临床前、临床实验，只要能够通过动物实验等多项分析研究数据证明其与原研药高度相似，在安全性、纯度和效价方面无显著性差异即可获批。该法案为美国生物仿制药的注册审批指明了方向，具有里程碑式的重要意义。
本篇主要介绍了美国生物类似药的市场概况、竞争格局、价格体系、自动替换、开发历程、专利诉讼、药政法规。由于篇幅所限，关于具体生物类似药产品在美国研发申报、销售情况的介绍将放在下一篇，请保持关注。