11月21日，阿斯利康Calquence （acalabrutinib）新适应症获得FDA批准，用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL），包括初治和复发患者。这次获批对于患者和阿斯利康均是意义重大。一方面，CLL/SLL患者在伊布替尼 (ibrutinib)之后又多了一种“无化疗”的靶向治疗新选择；另一方面，Calquence作为全球第2款上市的BTK抑制剂，适用人群由此扩大了一个量级，市场空间也将显著增大。BTK，全称布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK），是B细胞受体通路的重要信号分子，在B淋巴细胞的各个发育阶段均表达，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用。正因如此，BTK抑制剂成为CD20药物之后B细胞血液肿瘤（尤其是CLL）的又一类革命性疗法。B细胞血液肿瘤是非霍奇金淋巴瘤的主要类型，患者数量占到70%左右。Calquence最早被FDA批准的套细胞淋巴瘤（MCL）适应症也是B细胞非霍奇金淋巴瘤的一种，不过患者数量只占全部NHL的6%左右。美国2018年新确诊的MCL患者只有4452例，再加上是成人MCL二线疗法，受众有限，因此Calquence上市2年并没有取得亮眼的市场表现。但是CLL/SLL这一新适应症将给Calquence提供放量的基础。美国2019年新确诊的CLL患者大约有20720例，新确诊的SLL患者有3720例，如果再加上MCL患者，Calquence在美国可以覆盖的目标人群就接近了30000人。作为目前仅有的2款获批用于CLL/SLL的BTK抑制剂，Calquence也将在更广阔的天地和Imbruvica展开竞争。凭借ELEVATE-TN（ACE-CL-007）研究和ASCEND研究的期中分析结果，Calquence在今年8月被FDA授予了单药治疗成人CLL/SLL的“突破性疗法资格”。考虑到利妥昔单抗等经典抗CD20方案已经将CLL患者的缓解率、生存时间提高到了较高的水平，而且伊布替尼 + Gazyva （obinutuzumab）获批后再次提高了CLL一线治疗的门槛， Calquence还能赢得FDA的青睐（注：突破性疗法要求比现有疗法更有优势），这确实让人对其临床数据到底有多好感到好奇。ELEVATE-TN研究在今年6月提前到达终点时，阿斯利康只公布了阳性结果，未展示详细数据，也让大家充满了期待。12月6日，血液肿瘤领域的年度学术盛会ASH如期召开，ELEVATE-TN（ACE-CL-007）研究的详细数据终于亮相。ELEVATE-TN（ACE-CL-007）研究采用随机、多中心、开放标签设计，入组了535例既往未接受治疗的CLL患者，以苯丁酸氮芥+Gazyva为对照，评估Calquence、Calquence + Gazyva与之相比的疗效和安全性差异。研究的主要终点是IRC评估的Calquence + Gazyva治疗组PFS较苯丁酸氮芥+Gazyva组的PFS改善情况。关键次要终点是Calquence单药组PFS较苯丁酸氮芥+Gazyva组的PFS改善。其他次要终点包括客观缓解率（ORR）、下一次治疗时间、总生存期（OS）。结果显示，在中位随访28个月时，与苯丁酸氮芥+ Gazyva组相比，Calquence + Gazyva组中位PFS具有统计学和临床意义的显著改善（未达到 vs 22.6个月），患者疾病进展或死亡风险显著降低90%（HR=0.10，95% CI:0.06-0.17，p＜0.0001）；在次要终点方面，Calquence单药组中位PFS与苯丁酸氮芥+ Gazyva组相比也具有统计学和临床意义的显著改善（未达到 vs 22.6个月），患者疾病进展或死亡风险显著降低80%（HR=0.20，95% CI:0.13-0.30，p＜0.0001）。这是与临床标准疗法相比取得的获益，可以说Calquence的表现非常强势。
ELEVATE-TN研究PFS结果
尤其是24个月无进展生存率数据，Calquence + Gazyva组达到了93%，意味着初治CLL患者接受Calquence + Gazyva治疗，有93%可以实现2年内疾病不会恶化，Calquence单药组的24个月PFS生存率也有87%，而作为临床标准治疗方案苯丁酸氮芥+ Gazyva的这一数字只有47%。在肿瘤缓解方面，苯丁酸氮芥+Gazyva组的ORR为79%，已经算是比较高的一个数字了，而Calquence + Gazyva 联合用药组更是将ORR提高到了94%，即便Calquence单药组也达到了85%。在中位治疗持续时间方面，“无化疗”靶向治疗方案的优势明显，苯丁酸氮芥+Gazyva组中位治疗持续时间为5.6个月（0.9~7.4个月），而Calquence + Gazyva组和Calquence组均为27.7个月。随访2年时，Calquence + Gazyva 和Calquence单药组共有79.3%的患者仍在接受治疗。安全性方面，可以发现苯丁酸氮芥+Gazyva组最多见（超过10%）的3级以上严重不良反应（比如中性粒细胞减少、血小板减少）的发生率在Calquence+ Gazyva、Calquence单药组均有明显减轻。此外，与苯丁酸氮芥+Gazyva组相比，Calquence + Gazyva 联合用药组的输液反应发生率更低（40% vs 13%），因不良反应停药的患者比例更低（14% vs 11%），Calquence单药组因不良反应停药的患者比例为9%。
ELEVATE-TN研究安全性结果
由于篇幅原因，就不再展开介绍今年6月在欧洲血液学协会（EHA）上公布的ASCEND研究的详细中期结果。用一句话概括就是，对于复发的CLL/SLL患者，Calquence单药使用作为二线以上疗法同样可以带来极显著的生存获益，相比利妥昔单抗+idelalisib（IdR方案）或利妥昔单抗 + 苯达莫司汀（BR方案），可以使疾病进展或死亡风险降低了69％（HR，0.31; 95％CI，0.20-0.49，p <0.0001）。
ASCEND研究PFS结果
总之， 2019 ASH大会上亮相的ELEVATE-TN研究结果和2019EHA大会上公布的ASCEND研究结果确实证明了Calquence配得上治疗CLL/SLL “突破性疗法”的资格。Calquence也进一步革新了CLL的临床治疗水准。
根据公司财报，阿斯利康2018年总收入210.49亿美元，其中肿瘤业务收入占比近30%，达到60.28亿美元，增速为50%。而2019年前3个季度，阿斯利康的肿瘤业务收入在公司总收入中的占比提升至37%，已经达到63.93亿美元，超过了去年一年的业绩，并且仍保持着50%的增速。这些亮眼业绩的取得， 是靠三代EGFR靶向药奥希替尼、PARP抑制剂奥拉帕利、PD-L1单抗度伐利尤单抗注射液这三款重磅产品的超强拉动作用。
从现有肿瘤产品来看阿斯利康的肿瘤业务，不难发现阿斯利康在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌等诸多实体瘤领域都具有领先优势。
在肺癌领域，从吉非替尼开启晚期非小细胞肺癌精准诊疗时代开始，阿斯利康就致力于研究EGFR基因突变和耐药机制，为肺癌患者患带来了诸多有意义的临床改善。随着奥希替尼获批一线使用，又将EGFR突变肺癌患者的临床获益整体提升了许多。12月9日，NMPA官网显示Imfinzi（度伐利尤单抗注射液）已经完成审批流程，用于获批治疗III期（局晚期）不可切除、经放化疗后未进展的非小细胞肺癌，成为首个在中国上市的PD-L1单抗，为局部晚期肺癌患者带来了“临床治愈”希望（见：首个PD-L1单抗在中国获批！III期肺癌治疗迎来重磅利器）。
在乳腺癌领域，阿斯利康1977年推出了历史上第一个靶向雌激素受体的内分泌治疗药物他莫昔芬，此后陆续推出戈舍瑞林、阿那曲唑、氟维司群3款乳腺癌内分泌治疗药物，覆盖了从早期到晚期、绝经前到绝经后的激素受体阳性乳腺癌患者，为65%-70%的乳腺癌患者提供了全程管理方案。前列腺癌和乳腺癌同样是激素敏感型的肿瘤，阿斯利康也有戈舍瑞林、比卡鲁胺等内分泌疗法为患者提供临床解决方案。
在卵巢癌领域，基于肿瘤DNA损伤修复这一诺奖级成果开发的PARP抑制剂奥拉帕利从作为四线疗法获批开始，逐渐上升到一线单药维持疗法，打破了30多年来晚期卵巢癌患者反复使用铂类药物化疗而无其他更好选择的僵局，带领晚期卵巢癌治疗进入靶向治疗时代。当然，奥拉帕利的市场潜力远不止于卵巢癌，除了获批乳腺癌新适应症，在胰腺癌、前列腺癌领域也都取得了具有重大临床意义的突破。
总之，阿斯利康在实体瘤领域已经表现得足够出色，产品管线也能保证有源源不断的新产品输出。那么，阿斯利康下一个增长点必然会放在具有广阔市场空间的血液肿瘤上。其实从2015年底花费40亿美元重金收购Acerta公司55%股权开始，阿斯利康就开始在血液肿瘤领域发力布局，而Calquence确实是一个不错的切入点。
伊布替尼上市之后的市场爆发力证明了BTK药物的成功，2015年3月艾伯维愿意花费210亿美元收购伊布替尼美国市场的权益证明了血液肿瘤市场的空间。Calquence作为第2款上市的BTK抑制剂，虽然市场局面尚未打开，但正如文章开篇分析，MCL是一个很小的标签，获批CLL/SLL才意味着阿斯利康在血液肿瘤有了更大的舞台。那么在CLL/SLL适应症上，Calquence作为后来者，能否改变原有的市场格局？从数据上看，伊布替尼+ Gazyva作为一线疗法获批主要基于iLLUMINATE研究的结果。中位随访31个月结果显示，伊布替尼+ Gazyva较苯丁酸氮芥+ Gazyva提高了ORR（88.5%vs 73.3%）。ELEVATE-TN研究中，这一组数字对比为94% vs 79%。这种间接对比的优势能不能体现在伊布替尼与Calquence的强强对话上面？一项针对CLL患者的Calquence vs伊布替尼头对头试验正在进行中，我们或许不久后就能看到结果。仅靠一款BTK抑制剂来带领阿斯利康角逐整个血液肿瘤市场，未免显得势单力薄了一些。我们不妨看看，这些年阿斯利康血液肿瘤领域的产品管线中还有什么看点。事实上，除了2017年10月上市的Calquence之外，阿斯利康在2018年9月还斩获了一款首创新药Lumoxiti （moxetumomab pasudotox），用于治疗毛细胞白血病（HCL）。HCL是一种无法治愈的、进展缓慢的淋巴增殖性慢性白血病，以贫血、出血、脾脏肿大、外周血及骨髓出现大量边缘不整齐呈伪足状或纤毛样突出的白细胞为特征，可导致严重感染、出血和贫血等严重危及生命的后果。HCL也属于B细胞NHL的一种，但比较罕见，美国每年大约有1000例新确诊HCL，但没有成熟的护理方案，30%-40%的患者会在首次治疗获得缓解后的5-10年内出现复发。Lumoxiti由抗CD22抗体的结合域与蛋白毒素融合而成。抗体结合域部分可以靶向结合HCL细胞表面较高表达的CD22，之后被细胞内化、加工，进而在细胞内释放融合的蛋白毒素，抑制细胞中蛋白质的翻译，导致细胞凋亡。在III期试验中，Lumoxiti作为单药疗法使既往接受了至少2种方案的复发性或难治性HCL成人患者的ORR达到了75%，CR为41%。Lumoxiti是治疗HCL的一种first-in-class创新药物，是过去20多年来获批治疗HCL的首个新药，标志着HCL临床治疗一个重大里程碑。不过由于HCL患者群体较小，我们还没看到Lumoxiti的市场销售放量，也由此对Lumoxiti后续开发的急性淋巴细胞白血病（ALL）的适应症抱有较大期待。在本届ASH年会上，除了Calquence，我们也看到了阿斯利康在血液肿瘤领域的多款在研产品报告临床数据和布局。列举如下：AZD2811是阿斯利康对50种化合物进行的药物筛选中确定的一种极光激酶B抑制剂，可独立于TP53基因型有效杀死AML细胞。在本届大会上也是带来了AZD2811临床前和临床数据。临床前研究显示，AZD2811和venetoclax（ven）在6种不依赖TP53基因型的AML细胞系中显示出强大的协同作用，并且联用对TP53 KO细胞和野生型对照细胞均显示出高效的活性。更加有趣的是，与抗白血病对照药不同，连续暴露于AZD2811在第10天导致细胞生存能力的灾难性崩溃。体内研究也显示AZD2811和Ven的联合治疗显著延长了动物的存活率。在临床研究中，也已经初步证明了AZD2811耐受性和安全性，这些均为AZD2811和Ven联合治疗目前缺乏有效治疗选择的TP53突变AML患者提供了数据支撑和临床依据。除了AML，AZD2811对于新诊断或R/R-AML或骨髓增生异常综合症患者也将是一种新的治疗选择，初步的临床研究显示，当AZD2811NP单药治疗的剂量达到600mg（d1和d4，28天为1周期）或AZD2811NP 400mg（d1和d4）时患者耐受性良好，AZD2811NP单药和联合治疗的剂量爬坡试验正在进行中，初步疗效数据的最新结果即将公布。AZD5991是阿斯利康开发的一种Mcl-1抑制剂 ，目前处于临床1期研究。ASH上披露的临床前数据揭示了AZD5991与venetoclax联用的理论基础。研究显示，Mcl-1除调节细胞凋亡外，还降低了OCI-AML3细胞表面的CXCR4和CD44水平，降低和调节白血病细胞与基质的相互作用和代谢活性，表明抑制Mcl-1的抗白血病活性，并不仅通过诱导细胞凋亡，而且通过调节其活性来增强VEN活性。AZD4785是一种新颖有效且选择性高靶向KRAS的治疗性反义寡核苷酸，原发性MM患者来源的骨髓基质细胞（BMSC）中体外评估新型高选择性KRAS靶向药物AZD4785的抗MM活性。显示AZD4785导致KRAS突变、野生型细胞系和MM患者来源的CD138+细胞中KRAS mRNA和蛋白表达的特定剂量依赖性抑制。AZD4785处理的KRAS突变MM细胞表现出S期下调，G0/G1期增加和凋亡率增加，与硼替佐米联用更是达到了协同作用。表明，无论是单独使用还是与蛋白酶体抑制剂联合，AZD4785将代表一种针对MM中突变KRAS的新型治疗方法。MEDI2228作为抗BCMA的ADC，在临床前模型中单药治疗的疗效和选择性明显优于硼替佐米。低剂量的MEDI2228和硼替佐米通过调控RAD51（一种DNA损伤及修复蛋白）来发挥协同诱导药物敏感和耐药性MM细胞凋亡的作用，并可有效消除肿瘤，显著延长存活时间。此外，DDR检查点抑制剂AZD0156（ATM），AZD6738（ATR），AZD1775（WEE1）与MEDI2228协同作用进一步增强了对MM细胞的细胞毒性。本研究为MEDI2228的临床研究（NCT03489525）提供了进一步支持，可作为改善MM患者预后的重要的新一代免疫疗法。侵袭性B细胞淋巴瘤在遗传和临床上都是异质的。在基础分子生物学的背景下，标准的临床试验设计不能有效地评估多种药物组合的安全性和有效性。淋巴瘤中致癌驱动途径的快速鉴定和多种靶向药物的开发创造了许多潜在的组合。为了满足这一需求，阿斯利康开发了一个称为PRISM（NCT03527147）的1期主方案，以评估单独或联合使用多种靶向疗法来治疗复发/难治性（R/R）侵袭性B细胞淋巴瘤。通过在淋巴瘤筛选和治疗期间收集的外周血和肿瘤组织，发现可预测的生物标志物，基于已知的遗传亚型确定反应的分子相关性，研究药效学和通路变化等内容。总之，PRISM是一个独特的平台协议，旨在有效评估R/R侵袭性B细胞淋巴瘤中的靶向药物。除了本次会议公布的研究药物进展情况，阿斯利康在血液瘤领域布局的产品还有AZD1152、AZD4573、AZD5153、MEDI7247以及Calquence + ceralasertib和Calquence + danvatirsen等管线联用组合。整体看来，阿斯利康志在攻取血液肿瘤的战略高地，并不只是靠一款BTK抑制剂Calquence单兵作战，管线中也是兵多将广、储备丰厚，这也是阿斯利康整个肿瘤业务保持持续快速增长的未来驱动力。
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