石头终落地！Celgene重金收购的多发性硬化症新药获批，BMS挑战诺华市场地位

3月26日，BMS宣布FDA批准Zeposia (ozanimod) 上市，每日1次口服0.92mg用于治疗成人复发型多发性硬化症（RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化症（RRMS）、以及活动性继发进展型多发性硬化症（SPMS）。

Zeposia是目前唯一一个在处方前不需要基因检测、也不需要在首次给药后按照标签监测健康状况的鞘氨醇1-磷酸受体（S1PR）调节剂。在接受Zeposia治疗之前，所有MS患者都需进行身体评估，包括淋巴细胞计数、心电图、肝功能、既往服药史（包括是否接种过疫苗）。葡萄膜炎或黄斑水肿患者还需要进行眼科评估。在开始Zeposia治疗后需要先进行剂量滴定，逐步加大到0.92mg/d的维持治疗剂量，在这个过程中可能会发生一过性的心律下降和房室传导延迟。如果在起始治疗的前2周出现漏服药的情况，患者需要重新进行剂量滴定。

ozanimod结构式

FDA此项批准主要基于目前为止在复发型MS患者中开展的最大规模“头对头”关键III期SUNBEAM研究（n=1346）和RADIANCE研究B部分（n=1320）的数据，共涉及超过2600例成人患者。两项研究均证明，每日1次口服Zeposia在年化复发率（ARR）、脑损伤病灶数量和大小均优于每周注射1次Avonex（干扰素β-1a）。其中：

• Zeposia相对Avonex可以使1年内的年化复发率降低48%（ARR：0.18 vs 0.35），2年内的年化复发率降低38%（ARR：0.17 vs 0.28）

• 治疗1年时，Zeposia组钆增强T1加权影像检测脑部病灶数量较基线减少值相比Avonex组减少得更多（病灶数：0.16 vs 0.43），相对降低了63%。新发或T2增强病灶数也有明显减少（病灶数：1.47 vs 2.84 ），相对降低了48%。

• 治疗2年时，Zeposia组钆增强T1加权影像检测脑部病灶数量较基线减少值相比Avonex组减少得更多（病灶数：0.18 vs 0.37），相对降低了53%。新发或T2增强病灶数也有明显减少（病灶数：1.84 vs 3.18 ），相对降低了42%。

在2年治疗期间，Zeposia组与Avonex组第3个月和第6个月发生疾病进展导致残疾的患者比例无明显差异。Zeposia在两项研究中的安全性和耐受性均良好。Zeposia的标品标签中注明其可能会增高感染、缓慢型心律失常、房室传导延迟、肝损伤、胎儿健康风险、血压升高、呼吸系统症状、黄斑水肿、可逆性后部脑病综合征等风险。最常发生（发生率≥4%）的不良反应包括上呼吸道感染、肝酶升高、直立性低血压、尿路感染、背痛和高血压。

MS是一种人体免疫系统异常攻击大脑、脊髓、视神经的神经细胞髓鞘而引起的慢性疾病，表现为肌肉虚弱、疲劳、视物困难，最终导致残疾。全球大约有230万例MS患者，其中85%在初次确诊时属于复发缓解型MS（RRMS），15%属于原发进展型MS（PPMS）。RRMS患者表现为周期性的疾病复发与缓解，随着疾病的进展，最终会恶化成继发性进展型多发性硬化症（SPMS）。PPMS患者则表现为症状持续恶化，没有明显的缓解期。MS目前尚无法完全治愈。

Ozanimod是S1PR受体调节剂，对淋巴细胞表面的S1PR1和S1PR5均有较高的亲和力。当Ozanimod与受体的结合发生后，可以阻止淋巴细胞离开淋巴结进入中枢神经系统，起到抗炎作用。此外，siponimod也能进入中枢神经系统，直接与少突胶质细胞和星形胶质细胞上的S1PR结合，促进髓鞘再生和防止炎症。

诺华在2010年9月推出了全球首个治疗MS的S1PR调节剂Gilenya（芬戈莫德），这也是首个可以降低MS患者复发频率的口服疗法，上市之后便成为畅销药物。2019年Gilenya的销售收入达到32.23亿美元。随着接近专利悬崖，诺华在2019年3月推出了新一代S1PR调节剂Mayzent （辛波莫德），继续在这一赛道占据领先地位。2019年Mayzent的销售收入达到了2600万美元。

百时美施贵宝的Zeposia（ozanimod）则是全球第3款上市的S1PR调节剂，直接向诺华市场地位发起挑战。Ozanimod原本由Receptos公司开发，正是因为在临床阶段就对显示出了对标MS市场王牌展品的潜力，Celgene在2015年7月以72亿美元收购Receptos公司将ozanimod收入囊中。Ozanimod同时也是BMS花费740亿美元收购Celgene所看重的重要资产之一。因为除了多发性硬化症，ozanimod治疗克罗恩病、溃疡性肠炎的适应症也推进到了后期阶段，不仅在这两个适应症上属于S1PR赛道的领先者，也契合BMS围绕自身免疫疾病布局的方向。

Zeposia的上市进程也一度曲折。Celgene最早在2017年12月首次提交了ozanimod的上市申请，但是却在2018年2月28日收到FDA的拒绝受理通知（refusal to file，RTF信）。FDA在RTF信中指出ozanimod的临床前/临床研究的部分药理学数据存在空白，上市申请无法受理，要求补充相关材料。这让投资人对其重金收购的这一产品的市场前景产生担忧。Celgene股价一夜间跌去超60亿美元。

BMS去年1月宣布重金收购Celgene时曾遭遇股东反对，来那度胺的专利挑战风险、重要资产ozanimod上市风险是BMS考虑担忧的主要问题。不过Celgene在2019年3月重新提交ozanimod的上市申请让BMS股东吃了定心丸，也为BMS股东2019年4月份的收购案投票增添了筹码。2019年6月,BMS宣布FDA和EMA均受理ozanimod上市申请，再至今日获批，BMS股东心头的石头总算落地。

诺华Gilenya的定价是60000美元/年，Mayzent的定价为88000美元/年，Zeposia虽然获批，但距离定价上市仍有坎坷之路。鉴于当前美国医疗卫生体系正在紧急应对新冠肺炎疫情，BMS不得不决定推迟Zeposia的商业上市计划，具体上市时间将根据公共卫生形势变化以及与合作的神经学会团体沟通后确认。Zeposia在欧洲的上市申请正处于审评中，预计2020年上半年获得结果。