辉瑞第三代ALK抑制剂lorlatinib申请上市，获FDA优先审评

2月12日，辉瑞宣布FDA受理了其间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂lorlatinib用于治疗既往接受过至少一种ALK抑制剂的转移性ALK+非小细胞肺癌患者的上市申请，并授予了优先审评资格。lorlatinib预计在今年8月可获批上市。此外，EMA和日本药品与医疗器械管理局也同时受理了lorlatinib的此项上市申请。

FDA在2017年4月授予了lorlatinib用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗但病情进展的ALK+NSCLC的突破性药物资格。

辉瑞此次提交上市申请是基于I/II期研究（NCT01970865）中的II期数据。该研究评估了lorlatinib对接受过不同ALK抑制剂患者的疗效和安全性，结果曾在WCLC2017大会上公布。结果显示，lorlatinib一线治疗30位初治ALK+NSCLC患者，ORR为90%，疾病控制率97%，只有一位患者无效；lorlatinib二线或三线治疗59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，ORR高达69%；对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，ORR依然达到39%。

辉瑞全球产品开发负责人Mace Rothenberg表示：”转移性ALK突变阳性NSCLC患者面临的一大挑战是对初始治疗药物发生耐药，会导致疾病快速进展。Lorlatinib可以克服第一代和第二代ALK抑制剂耐药，在多项临床研究中获得了积极的结果，这是我们提交上市申请的依据。“

肺癌是全球癌症的主要死亡原因，非小细胞肺癌占全部肺癌患者的85%，而在NSCLC患者中，ALK+阳性的比例大约为3%~5%，美国每年新确认ALK+NSCLC患者大约1万例，虽然数量远低于EGFR突变阳性患者，但ALK+患者多为年轻患者，大多数对化疗药物无响应，治疗选择有限，预后非常差。

辉瑞Xalkori（克唑替尼）是全球首个上市的针对ALK突变的肺癌靶向药物，治疗后ORR可达到60%，PFS可达8~10个月，2011年8月26日被FDA批准治疗ALK阳性晚期NSCLC，是肿瘤药物史上开发速度最快的药物之一，并迅速成为ALK+NSCLC患者的标准用药。

不过大多数ALK+NSCLC患者在使用克唑替尼1年后会产生耐药，发生肿瘤脑转移的患者也非常多见，而克唑替尼无法透过血脑屏障发挥作用。寻找ALK抑制剂耐药机制，发掘新的ALK靶向治疗药物成为研发热点。克唑替尼之后，FDA又先后批准了3款ALK抑制剂上市，为克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者提供了新的用药选择。

FDA批准的ALK抑制剂

如今在克唑替尼之后，诺华Zykadia（色瑞替尼）、罗氏Alecensa（alectinib）相继晋升为ALK+NSCLC患者的一线用药，意味着患者的用药选择更加丰富。特别是临床数据更出色的Alecensa，2017年销售收入翻倍增长，超越Xalkori的势头明显。

lorlatinib属于第3代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂，临床前研究数据显示，lorlatinib在携带ALK和ROS1基因重排的肺癌模型中表现出强大的疗效。lorlatinib被专门设计用来针对驱动大多数ALK抑制剂产生耐药的突变，并且可以透过血脑屏障发挥作用。

除了作为二线疗法递交上市申请之外，lorlatinib一项开放标签、随机、双臂设计的III期CROWN研究也在今年初正式启动，评估lorlatinib和克唑替尼一线治疗ALK+NSCLC患者的疗效和安全性差异。

在WCLC2017大会上公布的II期数据显示，lorlatinib作为一线疗法，对既往未接受过治疗的ALK+NSCLC患者的ORR达到90%，颅内ORR可达75%。

lorlatinib之于辉瑞，就像奥希替尼之于阿斯利康，都是先作为二线疗法提供患者对第一代药物产生耐药后的解决方案，然后再晋升为一线疗法，覆盖更多的患者人群。期待lorlatinib更多的数据公布。