地舒单抗治疗骨质疏松相关问题
引言
地舒单抗是一种针对核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, RANKL)的全人源化单克隆抗体，RANKL是一种破骨细胞分化因子。地舒单抗可以抑制破骨细胞形成、减少骨质吸收、增加骨密度(bone mineral density, BMD)并降低骨折风险。
本专题将讨论使用地舒单抗治疗骨质疏松。骨质疏松的其他治疗方法详见其他专题。
●(参见“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”)
●(参见“男性骨质疏松的治疗”)
●(参见“双膦酸盐类药物在绝经后骨质疏松女性中的应用”)
●(参见“甲状旁腺激素/甲状旁腺激素相关蛋白类似物治疗骨质疏松”)
作用机制RANKL是肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)配体和受体超家族的一员，该家族对吸收骨的破骨细胞功能至关重要。RANKL可以与破骨细胞前体细胞上和破骨细胞上的受体，即核因子κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor kappaB ligand, RANK)相互作用。RANKL/RANK相互作用引起破骨细胞系造血干细胞的活化、迁移、分化和融合，从而启动骨质吸收过程。地舒单抗是一种全人源化单克隆抗体，能够与RANKL特异性结合，阻断RANKL与RANK结合，从而减少破骨细胞的形成、功能及存活，使骨质吸收减少和骨密度增加。(参见“正常骨骼发育及骨形成与骨吸收的调节”)
地舒单抗治疗骨质疏松的方法
适合治疗的个体 — 大多数骨质疏松患者的初始治疗是改变生活方式和口服双膦酸盐，而不考虑地舒单抗。地舒单抗不用于绝经前女性和儿童，也不用于预防骨质疏松。
由于尚无明确数据比较不同的骨质疏松疗法，故应根据个体情况决定治疗方式。在权衡骨质疏松疗法的潜在益处和风险时，综合考虑个体骨折风险、是否存在共存疾病以及个人偏好十分重要。(参见“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”，关于'药物选择’一节)
绝经后女性 — 对于大多数绝经后的骨质疏松女性(T评分<-2.5)，我们建议不使用地舒单抗作为初始治疗，而是首选口服双膦酸盐，但骨折风险较高的患者可使用地舒单抗作为初始治疗，例如有以下情况的较年长患者：难以按照口服双膦酸盐的给药要求用药、不能耐受其他疗法或治疗无效(包括静脉给予双膦酸盐)或肾功能显著受损。(参见下文'地舒单抗用于慢性肾脏病患者’)
地舒单抗能够改善绝经后低BMD女性的BMD并降低骨折风险[1-5]。
●与安慰剂比较–FREEDOM试验纳入了7868例60-90岁的绝经后骨质疏松女性，其腰椎(lumbar spine, LS)或全髋的T评分在-2.5至-4.0之间，将她们随机分配至皮下注射地舒单抗组(每6个月1次，一次60mg)或安慰剂组[1]。3年后，与安慰剂组相比，地舒单抗组有以下显著获益[6]：
·新发椎骨骨折率较低(累积发生率为2.3% vs 7.2%，RR 0.32，95%CI 0.26-0.41)。
·髋部骨折发生率较低(0.7% vs 1.2%)，非椎骨骨折发生率也较低(6.5% vs 8.5%)。
·地舒单抗组的腰椎和全髋BMD均有改善(分别为9.2% vs 0和4% vs -2%)。
·骨转换的生化标志物降低
FREEDOM扩展试验保留了原试验中4550例受试者(活性治疗组2343例，安慰剂组2207例)，这些受试者采用一年2次、一次60mg的地舒单抗治疗。FREEDOM扩展试验随访5年后(意味着1546例患者连续使用地舒单抗治疗了8年)，腰椎和髋部BMD累积增加了18.4%和8.3%[7]。治疗总共10年后，脊柱BMD增加了21.7%，全髋BMD增加了9.2%[8]。在地舒单抗长期(8年)治疗组中，椎骨骨折和非椎骨骨折的年发生率仍然较低：在治疗4/5年、6年及7/8年期间，新发椎骨骨折率分别为1.5%、1.3%和1.3%[7]。新发椎骨骨折和非椎骨骨折的累积发生率分别为5.5%和6.6%。
●与阿仑膦酸钠比较–另一项试验纳入1189例低BMD的绝经后女性(腰椎或髋部T评分≤-2.0)，比较了地舒单抗与阿仑膦酸钠[2]。患者被随机分配至地舒单抗(皮下注射，每6个月1次，一次60mg)加口服安慰剂组，或者口服阿仑膦酸钠(一周1次，一次70mg)加皮下注射安慰剂(每6个月1次)组。1年后，地舒单抗组全髋(3.5% vs 2.6%)、股骨颈(2.4% vs 1.8%)及腰椎(5.3% vs 4.2%)的BMD增加程度略微更高，但有统计学意义[2]。与阿仑膦酸钠相比，地舒单抗还与骨转换生化标志物明显更大程度减少相关。该试验并非设计用于评估骨折减少。
只有很少的研究直接比较地舒单抗与双膦酸盐减少骨折的作用。一项人群研究纳入新开始使用地舒单抗或阿仑膦酸钠的92,355例丹麦患者，其中81%为女性，发现两组3年中的骨折发生率相近[9]。
●阿仑膦酸钠治疗后–对于曾经使用双膦酸盐治疗的绝经后女性，地舒单抗治疗有效。一项试验将500例曾经使用阿仑膦酸钠治疗的绝经后女性(T评分在-2.0至-4.0之间)随机分为两组，一组转变为地舒单抗治疗(皮下注射，每6个月1次，一次60mg)，另一组继续使用阿仑膦酸钠治疗(一周1次，一次70mg)[10]。12个月后，地舒单抗组的BMD增加程度略微更高，但有统计学意义(全髋为1.9% vs 1%，腰椎为3% vs 1.8%)[10]。
男性 — 对于当前没有接受雄激素剥夺治疗的大多数骨质疏松男性，我们建议不使用地舒单抗作为初始治疗(参见下文'地舒单抗治疗的其他适应证’)。但对于其他疗法不耐受或治疗无效的男性及肾功能受损男性，地舒单抗可能有一定作用。(参见下文'地舒单抗用于慢性肾脏病患者’)
很少有试验评价地舒单抗用于与雄激素剥夺治疗无关的骨质疏松男性。一项此类试验纳入了242例男性(平均年龄65岁，平均股骨颈T评分为-1.9)，将他们随机分配至地舒单抗组(皮下注射，每6个月1次，一次60mg)或安慰剂组[11]。12个月后，与安慰剂组相比，地舒单抗组所有部位BMD均有增加：腰椎、全髋和股骨颈BMD增长分别为5.7% vs 0.9%、2.4% vs 0.3%和2.1% vs 0。地舒单抗治疗的男性骨转换生化标志物显著降低。安慰剂组有2例男性发生临床骨折，地舒单抗组有1例。另一项试验表明，对于接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌男性，地舒单抗降低了椎骨骨折(次要终点)的风险[12]。这项试验见其他专题。(参见“雄激素剥夺治疗的副作用”，关于'地舒单抗’一节)
争议 — 对地舒单抗的最佳使用尚无共识。由于可以使用口服双膦酸盐，并且这类药物有长期安全性和预防骨折的数据，所以对于骨折风险较高的绝经后骨质疏松女性，一些专家认为不应使用地舒单抗作为初始治疗。此外，非专利阿仑膦酸钠价廉，双膦酸盐也不像地舒单抗那样停用或漏用会出现椎骨骨折风险升高。(参见下文'停药后骨折风险升高’和'治疗持续时间’)
然而，其他专家并不认同上述观点，他们建议骨折风险较高的女性如果难以遵循口服双膦酸盐用药要求或不愿使用双膦酸盐，可使用地舒单抗作为初始治疗。这特别适用于期望寿命不足10年的患者，因为地舒单抗有持续使用10年的安全性数据，改用另一种药物也比较复杂。(参见下文'骨质疏松序贯治疗’)
目前尚无头对头比较试验对比地舒单抗与其他现有骨质疏松疗法(例如口服和静脉用双膦酸盐、特立帕肽)的抗骨折效果。有报道显示，在减少椎骨骨折方面，地舒单抗与皮下注射特立帕肽和静脉给予唑来膦酸的效果相近，比口服阿仑膦酸钠效果更好。然而，这些数据来源于针对不同患者人群的临床试验，而非头对头比较试验。
实践管理问题
患者咨询
停药后骨折风险升高 — 停用地舒单抗后椎骨骨折风险有所增加，特别是多发性椎骨骨折。因此，在开始地舒单抗治疗之前，临床医生应与患者讨论及时用药(每6个月1次)的需要[13]。如果患者曾有对药物治疗或预约计划依从性较差的情况，则可能更适合使用另一种药物(例如静脉用唑来膦酸)。停用地舒单抗会在相对较短的时间内导致骨丢失和椎骨骨折风险升高，而停用双膦酸盐不会立即导致骨丢失。如果停用地舒单抗，建议给予替代治疗(通常为双膦酸盐)来防止迅速发生骨丢失和椎骨骨折。(参见下文'治疗持续时间’)
治疗前评估 — 对可能接受地舒单抗治疗患者的评估与对所有骨质疏松患者推荐的评估内容相同(表 1和表 2)。
骨质疏松继发性原因的一般评估见其他专题。(参见“绝经后女性骨质疏松的临床表现、诊断和评估”和“男性骨质疏松的临床表现、诊断及评估”)
低钙血症患者在低钙血症得到纠正前，不应接受地舒单抗治疗。维生素D缺乏的患者在使用地舒单抗治疗前应补充维生素D。此外，所有患者在地舒单抗治疗的同时，都应充分补充钙和维生素D。(参见“成人维生素D缺乏症的定义、临床表现和治疗”和“骨质疏松症中钙和维生素D的补充”)
地舒单抗能够抑制骨重建，从而可能促使产生不良结局，例如颌骨坏死(osteonecrosis of the jaw, ONJ)。地舒单抗治疗前的注意事项与双膦酸盐相同，双膦酸盐也能抑制骨重建和增加ONJ风险。(参见“抗骨吸收药物在晚期恶性肿瘤患者中的治疗风险”，关于'颌骨坏死’一节和“双膦酸盐类药物治疗骨质疏松患者的风险”，关于'颌骨质坏死’一节)
给药方案 — 地舒单抗(60mg)通过皮下注射给药，每6个月1次。注射部位可为上臂、大腿或腹部[14]。现有单次使用的预装注射器和供单次使用的小瓶两种包装。小瓶装地舒单抗需要使用连接27G针头的注射器来抽取和注射1mL剂量。地舒单抗应在冰箱中冷藏保存，使用前从冰箱中取出，并置于室温下15-30分钟。
地舒单抗不经肾脏排泄，因此无需针对慢性肾脏病调整剂量[15]。
监测 — 对于存在慢性肾脏病(肌酐清除率<30mL/min，包括透析患者)和/或存在易发低钙血症的其他疾病(例如吸收不良综合征)的患者，使用地舒单抗后发生低钙血症的风险高于没有这些病况的患者。这类患者应在使用地舒单抗治疗后大约10日测量血钙浓度。此外，对于存在某种因素而易发生低钙血症的患者，在其出现骨质疏松后使用了地舒单抗治疗但不能口服钙剂，则有发生低钙血症的风险。这种情况下应更频繁监测血钙水平。
没有低钙血症危险因素的患者无需监测血清钙浓度。
鉴于研究显示地舒单抗组报告的严重感染和皮肤反应多于安慰剂组，故应告知患者在出现感染或皮肤反应征象时就医。(参见下文'不良反应’)
地舒单抗治疗后BMD变化的监测与其他骨质疏松治疗监测相似。虽然BMD的测定频率不一，但多数研究者在前次BMD检查后至少两年内不会考虑安排复查。(参见“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”，关于'监测’一节和'治疗持续时间’)
地舒单抗用于慢性肾脏病患者 — 与双膦酸盐不同，地舒单抗并不经过肾脏清除，因此并不限制其在肌酐清除率低于35mL/min的患者中使用，而双膦酸盐禁用于此类患者[16]。在下文的FREEDOM(Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months)试验中(参见上文'绝经后女性’)，没有基于血清肌酐水平的排除标准[1]。然而，有甲状旁腺功能亢进的女性患者被排除在外，即肾功能障碍导致继发性甲状旁腺功能亢进症的女性不用地舒单抗治疗。
一篇针对FREEDOM试验数据的事后分析表明，根据肾功能水平进行分层后，对于肾功能受损(eGFR≥30mL/min)的女性，地舒单抗有效降低了骨折风险且未增加不良事件(包括eGFR改变)[17]。只有73例女性的eGFR为15-29mL/min(慢性肾脏病4期)，未见eGFR低于15mL/min者(慢性肾脏病5期)。在慢性肾脏病4期女性患者亚组中，不良事件太少(4例椎骨骨折和3例非椎骨骨折)，无法得出任何结论。因此，对于较重度肾病导致继发性甲状旁腺功能亢进的患者以及晚期(4期和5期)肾病患者，地舒单抗预防骨折效果的数据尚不充足。此外，该人群中缺乏公开的安全性数据，这提示对其使用地舒单抗时需慎重，并且在他们发生骨折时需要确定其存在骨质疏松而没有某种类型的肾性骨病。同样需要更仔细监测血清钙水平。(参见下文'低钙血症’和'监测’)
联合治疗 — 我们不建议联合使用地舒单抗与特立帕肽或任何其他骨质疏松治疗。地舒单抗和特立帕肽联合治疗见其他专题。
治疗持续时间与双膦酸盐治疗者不同的是，在给定的治疗期之后，地舒单抗治疗者不应有“用药假期”(drug holiday)。在开始地舒单抗治疗前，应与患者讨论无限期治疗的需求(参见上文'患者咨询’)。然而，由于担忧花费或潜在不良反应，如果BMD显著升高及T评分表明骨质减少，一些临床医生可能选择在地舒单抗长期治疗后停药。在这种情况下，或者因不良反应或缺乏疗效而停用地舒单抗时，我们通常换为另一种药物，例如双膦酸盐或特立帕肽。(参见下文'地舒单抗停用或推迟使用’)
有关地舒单抗治疗的最佳持续时间或与其他骨质疏松治疗药物序贯治疗的数据很少。FREEDOM扩展试验显示，持续使用地舒单抗10年，BMD仍维持增长[7,8]。
地舒单抗停用或推迟使用在很多情况下患者不能按照每6个月1次按时用药。尤其是在COVID-19大流行期间，通常建议患者推迟就诊。停用或推迟使用地舒单抗会导致快速骨丢失，仅7个月不用药就可出现椎骨骨折增加，给药推迟得越久、风险越高[18,19](参见下文'椎骨骨折增加’)。因此，如果地舒单抗治疗推迟超过2-3个月或停用，我们建议给予其他疗法(通常是双膦酸盐)以预防快速骨丢失和椎骨骨折风险升高。这大致符合美国骨骼和矿物质研究学会(American Society of Bone and Mineral Research)的指南[20,21]。(参见下文'骨质疏松序贯治疗’)
骨丢失 — 地舒单抗对BMD和骨重建的影响会在停药后逆转[22-24]，停用地舒单抗会在相对较短时间内导致骨丢失，而停用双膦酸盐不会立即导致骨丢失[22]。
一项Ⅱ期临床试验的扩展研究结果阐明了这一点，该研究随机分配绝经后女性至地舒单抗组(采用不同给药方案)、开放性阿仑膦酸钠组(一周1次，一次70mg)或安慰剂组[3,5,22]。在接受地舒单抗治疗的患者中，一部分(n=231)继续再接受24个月的地舒单抗治疗(每6个月1次，一次60mg)，一部分(n=47)停止治疗24个月，还有一部分(n=41)先停止治疗12个月再重新开始地舒单抗治疗12个月[22]。阿仑膦酸钠治疗组的女性(n=47)停止治疗并接受随访，安慰剂组(n=46)继续使用原方案。原始队列中64%的患者完成了48个月的治疗。
●停用阿仑膦酸钠未立即导致骨丢失。停用阿仑膦酸钠后，骨转换标志物增加，但直到第48个月仍然低于基线水平。
●停用地舒单抗24个月会导致腰椎BMD下降(降低6.6%)和全髋BMD下降(降低5.3%)，降幅与先前治疗24个月期间BMD增幅相当。骨转换标志物在停用地舒单抗后3-6个月内增至基线水平之上，但在停止治疗的24个月内恢复至基线水平附近。
●停止治疗12个月后再次接受地舒单抗治疗，导致腰椎BMD和全髋BMD在12个月地舒单抗再治疗阶段分别增加9%和3.9%。再治疗还导致骨转换标志物迅速降低，从而使其与连续治疗组的水平相近。
●地舒单抗连续治疗(4年)增加了腰椎BMD(增幅9.4%-11.8%)和全髋BMD(增幅4%-6.1%)。
椎骨骨折增加 — 新出现的数据让人们担心停用或推迟使用地舒单抗后椎骨骨折风险会升高[19,25-29]。
●一项病例系列研究显示，绝经后女性停用地舒单抗后发生了椎骨骨折[25-27]。骨折通常为多发性，发生在最后一次用药后8-16个月，因此人们担忧地舒单抗逐渐停药后骨折风险会反弹。
●一项事后分析纳入了FREEDOM试验及其扩展试验的1471例患者，这些患者接受了至少2剂地舒单抗或安慰剂、停止治疗并在停药后仍留在研究中至少7个月；分析发现停用地舒单抗后，椎骨骨折的发生率迅速升高(从每100参与者年1.2增至7.1)，这与先接受安慰剂再停用安慰剂的患者相近[28]。然而，停用地舒单抗组的多发性椎骨骨折发生率高于安慰剂组(60.7% vs 38.7%；分别为每100患者年4.2 vs 3.2)。既往发生过椎骨骨折的患者停药后出现多发性骨折的风险最高。
●一项英国的人群队列研究发现，地舒单抗推迟超过16周的患者与在推荐日期4周内接受治疗的患者相比，前者在6个月期间发生椎骨骨折的风险更高(分别为10.1/1000和2.2/1000，HR 3.91，95%CI 1.62-9.45)[19]。地舒单抗推迟4-16周患者的椎骨骨折风险没有显著升高(3.6/1000 vs 2.2/1000，HR 1.48，95%CI 0.58-3.79)。尚无足够证据发现推迟治疗时的其他部位骨折风险升高。
骨质疏松序贯治疗 — 如果地舒单抗推迟超过2-3个月或停用，我们建议给予其他疗法(通常是双膦酸盐)以预防快速骨丢失和椎骨骨折。
●已有证据显示在停用地舒单抗后口服阿仑膦酸钠能维持BMD[30]。可在地舒单抗最后一剂用药后6个月开始口服阿仑膦酸钠。
●静脉给予唑来膦酸也很可能有效，并且对一些患者来说可能更方便。然而，地舒单抗停药后唑来膦酸的给药时机似乎十分重要。一项病例系列研究纳入了6例接受地舒单抗治疗7年的女性患者，发现在地舒单抗最后一剂用药后6个月单次输注唑来膦酸并不足以维持地舒单抗治疗后的BMD增加[31]。可能更好的做法是在地舒单抗的疗效开始消退后再给予唑来膦酸，这可通过骨质吸收标志物增加来确定，例如羧基端肽(C-telopeptide, CTX)和氨基端肽(N-telopeptide, NTX)，但不能推迟太久，否则反跳性椎骨骨折的风险会升高[32]。虽然其他研究显示唑来膦酸不用延迟到骨转换开始升高才启用[33]。
一位UpToDate作者采用的方法是：在最后一剂地舒单抗后7个月开始，每月检测1次血清CTX，一旦CTX处于绝经后女性的参考值范围上限(例如参考值范围为93-630pg/mL时，CTX水平>600pg/mL)，就开始使用唑来膦酸治疗。此法依据临床经验，还需开展研究来确定最佳方法。
虽然可在地舒单抗治疗后给予特立帕肽，但最好是先用特立帕肽，再用地舒单抗(参见“甲状旁腺激素/甲状旁腺激素相关蛋白类似物治疗骨质疏松”，关于'特立帕肽停药后的治疗’一节)。如果先用了地舒单抗，仍可选用特立帕肽进行序贯治疗。一项研究针对绝经后女性，比较了先用地舒单抗再用特立帕肽序贯治疗与先用特立帕肽再用地舒单抗序贯治疗，两种治疗均持续24个月[34]。检测腰椎、股骨颈和全髋的BMD发现，先用地舒单抗再用特立帕肽的女性这3个部位BMD短暂下降，随后又升高。先用特立帕肽再用地舒单抗的女性这3个部位BMD都稳步升高。与先用特立帕肽的女性相比，先用地舒单抗的女性在48个月后BMD净增幅更低：腰椎(14% vs 18.3%)、全髋(2.8% vs 6.6%)，股骨颈(4.9% vs 8.3%)[34]。该试验并非设计用于评估骨折结局。
不良反应骨质疏松临床试验表明，患者对地舒单抗的耐受性普遍较好，没有症状性低钙血症、ONJ或心房颤动的证据[1-5,16](参见下文'安全性信息’)。总体而言，最常见的不良反应(发生率>5%且比安慰剂组中更常见)包括：背痛、肢体疼痛和肌肉骨骼疼痛，高胆固醇血症，以及膀胱炎[14]。上市后报告显示，在使用地舒单抗后短则1日，长则数月，有患者报告了骨、关节和/或肌肉重度疼痛[35]。
FREEDOM试验显示，地舒单抗组女性湿疹(3% vs 1.7%)、需住院治疗的蜂窝织炎(0.3% vs<0.1%)及肠胃气胀(2.2% vs 1.4%)的发生率显著高于安慰剂组[1]。
安全性信息地舒单抗相关的严重风险包括低钙血症、ONJ、非典型股骨骨折和严重感染。
低钙血症 — 对于已有低钙血症的患者，在得到纠正之前不应使用地舒单抗。此外，如果患者有易发生低钙血症的某些情况(即，慢性肾脏病且肌酐清除率<30mL/min)，还应监测低钙血症。(参见上文'治疗前评估’和'监测’)
在地舒单抗的临床试验中，所有女性都每日补充钙(1000mg)和维生素D(400-800U)。地舒单抗临床试验中的少数女性血清钙水平降至8.5mg/dL(2.1mmol/L)以下；这部分患者所占比例为1.7%，而安慰剂组为0.4%[14]。血清钙降低为暂时性，没有出现需要停用地舒单抗的症状性低钙血症发作。因此，对于肾功能正常的患者，只要充分补充钙和维生素D，通常无需担心低钙血症。
然而，如果患者有易发生低钙血症的某些因素，例如存在慢性肾脏病、吸收不良综合征或甲状旁腺功能减退，则可能出现症状性低钙血症。例如，一项研究纳入了55例存在不同程度慢性肾脏病的患者，血清钙<7.5mg/dL(1.9mmol/L)或有症状性低钙血症的患者比例较高，肌酐清除率为50-80mL/min的患者和肌酐清除率<30mL/min的患者中发生率分别为10%和29%[14]。低钙血症还见于29%的血液透析患者。血清钙水平最低值大约出现在用药后10日。
对骨重建的过度抑制 — 地舒单抗能够抑制骨重建，但其不良结局(例如ONJ、非典型骨折和骨折愈合延迟)方面的长期后果数据很少。地舒单抗治疗骨质疏松的患者发生ONJ和非典型骨折已有报道[14,36-38]。上文的FREEDOM扩展试验显示，完成8年地舒单抗治疗的1546名绝经后女性在5年扩展试验期间报告了5例ONJ和1例非典型股骨骨折[7]。交叉组1457例接受5年地舒单抗治疗的患者报告了3例ONJ和1例非典型骨折。治疗10年后，过度抑制并发症发生率似乎未见升高[8]。(参见“双膦酸盐类药物治疗骨质疏松患者的风险”，关于'颌骨质坏死’一节)
有关地舒单抗对骨折愈合影响的数据很少。针对鼠类的研究提示，地舒单抗延迟了软骨的消除和骨折骨痂的重建，但增加了骨折愈合的强度及硬度[39]。在针对上述FREEDOM试验的预设分析中(参见上文'绝经后女性’)，共有851次骨折(地舒单抗组386次，安慰剂组465次)。骨折愈合延迟报告显示无差异(地舒单抗组和安慰剂组分别有2例和5例延迟愈合)，即使在骨折前6周内或骨折后6周内使用地舒单抗也是如此[40]。
对免疫系统的影响 — RANKL不仅能够抑制破骨细胞生成，还能在免疫系统中发挥作用。因此，有关地舒单抗的一个重要问题是，其对RANKL的抑制作用有无潜在的感染性和肿瘤性并发症[41]。上述试验显示，安慰剂组、地舒单抗组和阿仑膦酸钠组出现不良事件的患者比例相近。然而，一些试验[1,4,22](并非所有试验[2,3])提示，地舒单抗组发生了更多需要住院治疗的感染，例如憩室炎、肺炎、非典型肺炎、阑尾炎、蜂窝织炎及迷路炎。FREEDOM试验表明，地舒单抗组女性湿疹(3% vs 1.7%)和需要住院治疗的重度蜂窝织炎(0.3% vs<0.1%)发生率显著高于安慰剂组[< span=''>1]。感染率并没有像预期一样因药物累积效应而逐步升高[42,43]。胰腺炎也有报道。
尽管一些早期试验显示，乳腺肿瘤、胰腺肿瘤、胃肠肿瘤、卵巢肿瘤和子宫肿瘤病例数量出现无统计学意义的增长[3,44]，但在后续试验(包括较大型的FREEDOM试验)的治疗组之间，肿瘤不良事件总体发生率相近[1-4,22]。
地舒单抗治疗的其他适应证
●接受雄激素剥夺治疗的男性–对于接受雄激素剥夺治疗的非转移性前列腺癌男性，也有研究显示地舒单抗能够预防骨质疏松和椎骨骨折。(参见“雄激素剥夺治疗的副作用”，关于'地舒单抗’一节)
●接受乳腺癌治疗的女性–对于接受芳香酶抑制剂辅助治疗的绝经后骨质减少的女性，地舒单抗可以增加BMD。(参见“芳香酶抑制剂诱导性骨丢失的评估和处理”，关于'地舒单抗’一节)
●骨转移–地舒单抗在乳腺癌骨转移女性和晚期前列腺癌骨转移男性中的治疗作用见其他专题。(参见“破骨细胞抑制剂治疗乳腺、前列腺及其他部位实体瘤的骨转移”，关于'各个药物的效果和剂量考虑事项’一节和“晚期前列腺癌骨转移的治疗”，关于'破骨细胞抑制’一节)
●治疗高钙血症–越来越多的病例报告和病例系列研究报道了地舒单抗治疗恶性肿瘤高钙血症，特别是对于双膦酸盐治疗后持续存在高钙血症的患者。(参见“高钙血症的治疗”，关于'地舒单抗’一节)
学会指南链接部分国家及地区的学会指南和政府指南链接参见其他专题。(参见“学会指南链接：骨质疏松”)
总结与推荐
●地舒单抗能够抑制核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)，RANKL是一种参与破骨细胞生成的蛋白。地舒单抗可以抑制破骨细胞形成，减少骨质吸收，增加骨密度(BMD)，并降低骨折风险。(参见上文'作用机制’)
●由于尚无比较不同骨质疏松疗法的明确数据，故应个体化制定骨质疏松患者的治疗决策。在权衡骨质疏松疗法的潜在益处和风险时，综合考虑个体骨折风险、是否存在共存疾病以及个人偏好十分重要。(参见上文'适合治疗的个体’)
●对于大多数绝经后骨质疏松女性(T评分低于-2.5)，我们建议不使用地舒单抗作为初始治疗(Grade 2B)。(参见上文'适合治疗的个体’)
鉴于双膦酸盐的效果、费用相对较低及具有长期安全性数据，我们首选口服双膦酸盐作为初始治疗。然而，对于骨折风险较高的特定患者，例如难以遵循口服双膦酸盐用药要求的较年长患者、肾功能明显受损的较年长患者或BMD极低者，初始治疗可使用地舒单抗。
此外，地舒单抗还可用于其他治疗不耐受/无效的患者。
●由于缺乏预防骨折的相关数据，对于当前没有使用雄激素剥夺治疗的男性，我们建议不使用地舒单抗作为骨质疏松的初始治疗(Grade 2B)，而是首选口服双膦酸盐。但对于其他治疗不耐受或无反应的男性及肾功能受损男性，地舒单抗可能具有一定作用。 (参见上文'适合治疗的个体’)
地舒单抗用于正在接受雄激素剥夺治疗的男性见其他专题。(参见“雄激素剥夺治疗的副作用”，关于'地舒单抗’一节)
●低钙血症(例如吸收不良综合征)患者在低钙血症得到纠正之前，不应接受地舒单抗治疗。维生素D缺乏的患者在接受地舒单抗治疗前应补充维生素D。此外，所有患者接受地舒单抗治疗的同时应充分补充钙和维生素D。 (参见上文'治疗前评估’和“骨质疏松症中钙和维生素D的补充”)
●存在慢性肾脏病(肌酐清除率<30mL/min，包括透析患者)和/或其他易发生低钙血症的因素(吸收不良综合征)的患者在使用地舒单抗后，发生低钙血症的风险高于没有这些病况的患者。这类患者应在使用地舒单抗治疗后大约10日测量血钙浓度。没有低钙血症危险因素的患者无需监测血清钙浓度。(参见上文'监测’)
●对地舒单抗治疗后BMD变化的监测与其他骨质疏松疗法的监测相似。虽然BMD检测频率不一，但大多数研究者在前次BMD检查后至少两年内不会考虑安排复查。(参见“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”，关于'监测’一节)
●鉴于地舒单抗组报告的严重感染和皮肤反应多于安慰剂组，故应告知患者在出现感染或皮肤反应征象时就医。(参见上文'不良反应’)
●如果地舒单抗治疗推迟超过2-3个月或停用，我们建议给予其他疗法(通常是双膦酸盐)(Grade 2C)以预防快速骨丢失和椎骨骨折风险升高。(参见上文'骨质疏松序贯治疗’)
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