基因“天气预报”：通过液体活检可以预测肠道肿瘤的药物治疗反应性
图：人结肠癌细胞的细胞核染色为红色，E-钙粘蛋白染色为绿色。资料来源：NCI癌症研究中心。
一项新的研究发现，血液检测可以根据预测天气的相同原理预测肠道肿瘤对治疗的反应时间。
血液检测或者“液体活组织检查”也可以筛选出对药物敏感性或反应较弱的患者。
研究人员开发了一种计算机模型，可以在经常按照设定的间隔进行血液样本中的肿瘤DNA检测以追踪癌症的演变。
了解药物何时可能停止工作可以让临床医生有更多时间为患者治疗的下一步做好准备，并考虑为他们提供替代疗法或让他们参加临床试验。
伦敦癌症研究所和皇家马斯登NHS信托基金会的研究人员分析了参加临床试验的晚期肠癌患者的肿瘤和血液样本。
这项研究发表于8月30号的Cancer Discovery.期刊，该研究得到许多资助者的支持，包括英国癌症研究中心、癌症研究所（ICR）的NIHR生物医学研究中心和皇家马斯登信托基金会以及欧盟。
追踪肿瘤随时间的演变
该团队将连续的液体活组织检查（至少每四周一次）进行肿瘤DNA分析与数学建模相结合，以追踪肿瘤的基因组成随时间的演变过程。
组织活检和血液样本是帮助检测肿瘤DNA变化的关键工具，这可以指示肿瘤生长方式和治疗反应的变化。
当肿瘤细胞含有某些遗传变异时，它们可以演变成对治疗产生抗性的细胞。
新的研究发现，计算机模型可以预测肿瘤细胞不再对西妥昔单抗具有治疗反应的估计时间，并且预测之后癌症将会复发的时间。
在最初对西妥昔单抗有治疗反应的75％的人中，在CT扫描结果能够显示他们的肠癌已经复发之前，液体活组织检查已经获得了RAS基因的变化。
研究人员研究了一种关键癌症相关基因（称为RAS）的变化如何影响对西妥昔单抗的反应性和耐药性，西妥昔单抗是一种EGFR抑制剂药物。
液体活组织检查结果显示，54％的肠癌患者在接受西妥昔单抗治疗之前肿瘤已经发生RAS基因改变，这意味着这种药物并不太适合他们。
“肿瘤的基因结构非常复杂”
研究联合负责人Chris Rokos进化与癌症研究员、团队负责人Andrea Sottoriva博士表示：“在我们的研究中，我们分析了来自连续的血液样本的肿瘤DNA，这使我们能够密切跟踪患者肠道癌症的遗传演变。”
“我们的计算机模型使用液体活组织检查信息来预测肿瘤的基因组成将如何演变，并估计肿瘤复发所需的时间，这与计算机模型预测天气的方式大致相同。”
“肿瘤的基因组成非常复杂且不断变化，了解肿瘤如何随着治疗而进化，这是对抗耐药性的关键。”
预测肿瘤演变
研究联合负责人、ICR胃肠癌生物学和基因组学团队负责人、皇家马斯登NHS信托基金会肿瘤学家Nicola Valeri博士说：“我们的研究表明，液体活组织检查在筛选患有肠癌的人群方面比传统组织活检更好，因为肠癌的肿瘤不太可能对西妥昔单抗这种药物产生反应。”
“我们还发现，分析来自连续血液样本的肿瘤DNA，这些样本已经在患者的整个治疗过程中使用，可以帮助他预测癌症的下一步进展。”
“令人兴奋的是，预测肿瘤将如何在患有肠癌的个体患者中进化，可以开启使用液体活检进行个性化、适应性治疗的可能性。”
预测对治疗的反应
该研究的临床试验的首席研究员、ICR NIHR生物医学研究中心主任David Cunningham教授说：“尽管有针对性的选择，我们知道西妥昔单抗仅适用于50％的患者，因此尽早确定哪些患者不会对西妥昔单抗治疗产生反应将至关重要。这避免了这些不起作用药物的不必要的治疗，并且意味着我们可以在早期阶段考虑替代方案。”
“肿瘤将微小的DNA片段释放血液中，这些片段称为循环肿瘤DNA，可通过简单的血液检测或”液体活检“进行检测。液体活组织检查比采集身体组织样本更快、更便宜、侵入性更小。通过分析DNA的遗传改变——也被称为体细胞突变，我们可以随着时间的推移追踪患者肿瘤的进展，并预测它们是否会对特定药物产生有效治疗反应。”
“在皇家马斯登，有针对性的精准医学非常重要，因此这项研究向前迈出了重要一步，可能使我们的一些肠道肿瘤患者受益。”
原文摘要：
Sequential profiling of plasma cell-free DNA (cfDNA) holds immense promise for early detection of patient progression. However, how to exploit the predictive power of cfDNA as a liquid biopsy in theclinic remains unclear. RAS pathway aberrations can be tracked in cfDNA to monitor resistance to anti-EGFR monoclonal antibodies in patients with metastatic colorectal cancer. In this prospective phase II clinical trial of single-agent cetuximab in RAS wild-type patients, we combine genomic profiling of serial cfDNA and matched sequential tissue biopsies with imaging and mathematical modeling of cancer evolution. We show that a significant proportion of patients defined as RAS wild-type based on diagnostic tissue analysis harbor aberrations in the RAS pathway in pretreatment cfDNA and, in fact, do not benefit from EGFR inhibition. We demonstrate that primary andacquired resistance to cetuximab are often of polyclonal nature, and these dynamics can be observed in tissue and plasma. Furthermore, evolutionary modeling combined with frequent serial sampling of cfDNA allows prediction of the expected time to treatment failure in individual patients. This study demonstrates how integrating frequently sampled longitudinal liquid biopsies with a mathematical framework of tumor evolution allows individualizedquantitative forecasting of progression, providing novel opportunities for adaptive personalized therapies.
参考文献：
1. Khurum H. Khan KH et al. (2018) Longitudinal Liquid Biopsy and Mathematical Modeling of Clonal Evolution Forecast Time to Treatment Failure in the PROSPECT-C Phase II Colorectal Cancer Clinical Trial. Cancer Discovery [Epub head of print].
2. https://www.icr.ac.uk/news-archive/genetic-weather-forecasting-could-predict-bowel-cancer-s-response-to-treatment
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