【2018-4期】This Week in Extracellular Vesicles

本周hzangs在最新文献中选取了14篇分享给大家，其中 8篇提供中文摘要，2篇短篇研究领域概要，最后两篇在本周的推送中有所介绍，这里不再赘述。第1篇文章介绍了一个miRNA对肿瘤起到抑制作用，利用MSC过表达这个miRNA并制作富含这个miRNA的囊泡用于抑制肿瘤生长，作者的这个思路是他的文章发到oncogene的最大亮点，从事miRNA相关研究的朋友可以关注一下；第2篇介绍了神经元溶酶体途径损伤后可能通过利用外泌体来丢弃溶酶体无法降解的成分，再次强调了外泌体还是可以被用作垃圾袋的；第5篇介绍了携带特定表面标志的细胞外囊泡亚群对呼吸道免疫平衡的调控作用，加深了我们对细胞外囊泡亚群的认识。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载。

1.  Employing mesenchymal stem cells to support tumor-targeted delivery of extracellular vesicle (EV)-encapsulated microRNA-379. 采用间充质干细胞来源的细胞外囊泡（EV）封装microRNA-379用于肿瘤细胞的靶向递送。 [Oncogene] IF=7.52  PMID：29367765

摘要：成人间充质干细胞（MSCs）具有良好的向肿瘤迁移的能力，表明了其具有肿瘤靶向递送潜力。 MSC分泌细胞外囊泡（EV）封装的微RNA，能够在细胞间通讯中起作用。这项研究的目的是描绘一个潜在的肿瘤抑制基因microRNA，miR-379和工程改造的MSCs分泌富含miR-379的细胞外囊泡在体内治疗乳腺癌。与来自相同患者的原发性肿瘤组织相比，miR-379的表达在淋巴结转移灶中显着降低。在稳定表达miR-379的T47D乳腺癌细胞中观察到体内肿瘤形成和生长速率的显着降低。在更激进的HER2扩增的HCC-1954细胞中，体内HCC-379和HCC-NTC肿瘤生长速率相似，但是在HCC-379肿瘤中观察到肿瘤坏死增加。响应miR-379的升高，COX-2 mRNA和蛋白在体外和体内显着降低。 MSC被成功地工程化改造成为能够分泌富含miR-379细胞外囊泡的MSC，分析显示释放的大部分细胞外囊泡在大小和形态上同外泌体类似。给予MSC-379或MSC-NTC细胞或来源于任一细胞群的EV，在体内没有产生副作用。尽管MSC-379细胞不影响肿瘤生长，但是证明全身施用富含miR-379的无细胞EV具有治疗效果。提供的数据支持miR-379作为乳腺癌中有效的肿瘤抑制剂，其机制是部分通过调控COX-2介导。利用MSCs的肿瘤归巢能力，同时工程化细胞分泌富含miR-379的EVs，作为转移性乳腺癌的创新疗法，具有令人振奋的潜力。

PS：一篇发表在oncogene上的外泌体携带miRNA的文章。文章的思路是首先发现某个miRNA对肿瘤生长有影响，然后将这个miRNA利用间充质干细胞进行过表达，并收取间充质干细胞来源的细胞外囊泡来用于肿瘤的抑制和治疗。我们抛开作者的思路来分析一下，其实文章就是发现了一个miRNA能够影响肿瘤细胞生长，非常常规的套路，并且找到了下游靶基因是COX-2。按照这样的套路文章是发布到oncogene上的，那要怎么样才行呢，作者很聪明，通过在间充质干细胞里过表达miRNA制造富含该miRNA的细胞外囊泡用于肿瘤的生长抑制实验。这样就体现了一个新意。这个思路不错，做miRNA又苦于没有新意的朋友可以这么试试。

2.  Neuronal lysosomal dysfunction releases exosomes harboring APP C-terminal fragments and unique lipid signatures. 神经元溶酶体功能障碍导致释放携带APP蛋白C端片段和独特脂质标签的外泌体。[Nat Commun] IF=12.12  PMID：29348617

摘要： 内溶酶体和自噬功能的缺陷日益被视为神经退行性疾病的关键病理特征。这些功能的主调节物是由III类PI3-激酶Vps34合成的磷脂——磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P）。在这里，我们报告神经元Vps34功能在体外和体内的破坏削弱自噬，溶酶体降解以及脂质代谢，引起endolysosomal膜损伤。 PI3P缺陷还促进了富含未消化的溶酶体底物（包括淀粉样蛋白前体蛋白C-末端片段（APP-CTF），特定鞘脂和通常驻留在内囊泡中的单酰甘油酯通过外泌体途径释放。这些外泌体的分泌需要中性鞘磷脂酶2和鞘脂合成。我们的结果显示神经元具有通过利用消除溶酶体废物的非典型途径——外泌体释放，来抵消溶酶体功能障碍的能力，并定义外泌体APP-CTF和BMP作为与神经退行性疾病相关的内溶酶体功能障碍的候选生物标志物。

PS：在万千外泌体报道的paper中一篇与众不同的。文章介绍了神经元溶酶体途径损伤后通过外泌体释放来缓解溶酶体功能缺失的报道，将外泌体的功能拉回到最初认识的那样——排除垃圾。当然这并不与我们主要关心的外泌体传递信号影响细胞间通讯相矛盾。感兴趣的可以读读，或者单纯记下有这么个报道，在导师问的时候可以告诉他，外泌体还是可以当垃圾桶的。

3.  Extracellular vesicle budding is inhibited by redundant regulators of TAT-5 flippase localization and phospholipid asymmetry. TAT-5翻转酶定位和磷脂不对称作为抑制胞外囊泡萌芽的冗余调控机制。 [Proc Natl Acad Sci U S A] IF=9.66  PMID：29367422

摘要：细胞释放介导细胞间通讯并修复受损膜的细胞外囊泡（EV）。尽管EV在体外具有多种功能，但它们的体内功能仍有争议，主要是因为尚不清楚如何诱导或抑制其形成。特别是通过质膜出芽或胞内吞释放的EV释放机制知之甚少。我们以前的研究表明，TAT-5磷脂翻转酶活性维持脂质磷脂酰乙醇胺（PE）在质膜中的不对称定位，并抑制秀丽隐杆线虫内细胞增生和EV出芽。然而，还没有发现抑制TAT-5上游的胞吐作用相关的蛋白质。在这里，我们确定与胞内体循环相关的TAT-5调节器：PI3激酶VPS-34，Beclin1同系物BEC-1，DnaJ蛋白RME-8和未表征的Dopey同系物PAD-1。对于TAT-5的质膜定位需要PI3激酶，RME-8和半定向分类核因子，这对保持PE不对称性和抑制EV释放是十分重要的。 PAD-1不直接调节TAT-5定位，而是TAT-5的脂质翻转活性所需要的。 PAD-1还在GEF样蛋白MON-2的内体内运输中起作用，MON-2调节PE不对称性并且EV释放，并且独立于核心retromer作为冗余调控机制存在。因此，除了揭示多余的细胞内运输途径之外，我们的研究还发现了调控EV释放的其他蛋白质。这项工作指出TAT-5和PE是质膜萌芽的关键调控因子，进一步支持了PE外化驱动内吞作用的模型。

PS：这是一篇非常偏向于基础的文章，介绍了从细胞质膜出芽形成细胞外囊泡过程中的一些调控因子。

4.  Tissue-Engineered Bone Immobilized with Human Adipose Stem Cells-Derived Exosomes Promotes Bone Regeneration. 组织工程骨与人类脂肪干细胞来源外泌体作用于骨再生。 [ACS Appl Mater Interfaces] IF=7.50  PMID：29359912

摘要：外泌体，作为细胞间通讯的纳米级细胞外囊泡（EV），正在成为骨组织工程领域十分有前景的治疗手段。在这里，我们报告了一种新型的无细胞组织工程骨（TEB）的构建和评估，通过将源自人类脂肪干细胞（hASCs）的外泌体与PLGA支架共同作用，成功地加速了临界尺寸的小鼠颅骨缺陷的恢复。在温和的化学条件下将外泌体固定在聚多巴胺包被的PLGA（PLGA / pDA）支架上。具体而言，我们研究了hASCs衍生的外泌体对体外人骨髓干细胞（hBMSCs）的成骨，增殖和迁移能力的影响，并通过成骨诱导优化其骨诱导作用。此外，体外实验表明，外泌体可以从PLGA / pDA支架上缓慢而一致地释放出来，体内实验结果显示，这种无细胞系统能显着促进骨再生，至少部分通过在新形成的骨组织中诱导骨形成和促进间充质干细胞迁移和归巢。因此，总体结果表明，我们的新型无细胞系统由hASCs衍生的exosomes和PLGA / pDA支架组成，为骨组织工程提供了新的治疗范式，并显示出修复骨缺损的潜力。

PS：文章介绍了外泌体的应用。作者通过将人工材料于人脂肪干细胞来源外泌体结合，在体内缓释外泌体促进骨形成，来促进骨再生。

5.  CD8α+CD11c+ Extracellular Vesicles in the Lungs Control Immune Homeostasis of the Respiratory Tract via TGF-β1 and IL-10. CD8α+ CD11c +细胞外囊泡在肺部通过TGF-β1和IL-10控制呼吸道的免疫稳态。 [J Immunol] IF=4.86  PMID：29358274

摘要：呼吸道的免疫平衡受到严格调控。据报道，细胞外囊泡（EVs）参与维持肠道中的免疫平衡，但它们是否参与呼吸道免疫平衡的调节还未被揭示。在这项研究中，我们发现，WT小鼠（L-EVs）的肺部生理状态下细胞外囊泡可以被分离，这些囊泡中含有免疫抑制细胞因子TGF-β1和IL-10。在L-EV亚群中，只有CD8α+ CD11c + EV亚群TGF-β1和IL-10阳性，并能通过TGF-β1体外抑制CD4 + T细胞增殖，缓解小鼠哮喘症状。机制方面，L-EV以TGF-β1和IL-10依赖性方式有效抑制OVA肽特异性CD4 + T细胞增殖。另外，它们可以阻止来自肺门淋巴结的CD4 + T细胞通过IL-10分泌IL-4，IL-9和IL-17A，提示了对Th2，Th9和Th17细胞应答抑制。总之，我们的研究结果表明，来自肺部的细胞外囊泡涉及呼吸道免疫平衡的控制，这揭示了维持呼吸道免疫动态平衡的新机制。

PS：浙江大学的老师发表的最新研究成果。报道了细胞外囊泡对肺部免疫平衡的调节作用。其文章的亮点在于研究了特定的细胞外囊泡亚群，这使得我们对细胞外囊泡亚群的功能特点有了一些新的认识。感兴趣的朋友可以读读。

6.  Selective release of circRNAs in platelet-derived extracellular vesicles. 血小板衍生的细胞外囊泡能够选择性释放circRNA。 [J Extracell Vesicles] PMID：29359036

摘要：环状RNA（circRNA）是迄今为止研究的所有真核细胞中存在的一类新的非编码RNA，其由前体mRNA的选择性剪接的特殊模式产生。因此，单个外显子或多个相邻和拼接的外显子以圆形形式释放。 CircRNA是细胞类型特异性表达，非常稳定，可以在血液和唾液等各种体液中发现。在这里，我们分析了来自人血小板的circRNA和相应的线性剪接异构体，其中circRNA与其他造血细胞类型相比特别丰富。此外，我们使用密度梯度离心从纯化的体外活化的人血小板中分离细胞外囊泡，接着用于circRNA检测的RNA-seq分析。我们证明了circRNA包装和释放两种类型的囊泡（微泡和exosomes）是从血小板派生。有趣的是，我们观察到囊泡中的circRNA是选择性释放的，表明存在具体的分选机制。总之，circRNA代表另一类在体内循环的细胞外RNA，可能参与信号途径。由于血小板对于诸如止血，伤口愈合，炎症和癌症转移的中心生理过程是必不可少的，这些发现应该大大地扩展了circRNA作为预后和诊断生物标志物的潜力。

PS：JEV发表的一篇关于血小板来源细胞外囊泡携带环状RNA的分析报道，对于从事环状RNA研究的朋友可能有帮助。

7.  Extracellular vesicle-mediated transfer of constitutively active MyD88L265P engages MyD88wt and activates signaling. 细胞外囊泡介导组成性活化的MyD88L265P转移与MyD88wt共同作用，激活信号传导。[Blood ] IF= 13.16 PMID：29358175

摘要：Waldenström巨球蛋白血症（WM）是一种弥漫性大B细胞淋巴瘤，炎症与癌症之间的联系尤为明显，其中大部分患者在先天性免疫信号转导衔接子MyD88中具有组成性活性突变。 MyD88L265P组成型触发myddosome组装为癌细胞提供生存信号。在这里，我们报告检测了MyD88在WM细胞脱落的细胞外囊泡（EVs）的功能作用。通过EV将MyD88L265P转移到受体肥大细胞和巨噬细胞的细胞质中，招募内源性MyD88，其在缺少受体激活的情况下触发促炎信号的激活。此外，在小鼠中观察到含有MyD88L265P的EV的内化对骨髓微环境有影响。在WM患者的骨髓抽取物中检测到装载有MyD88的EV，从而建立了EV对于MyD88L265P传递和促炎微环境的形成的生理学作用。结果建立了通过细胞外囊泡传递信号复合物传播炎症的机制。

PS：文章介绍了细胞外囊泡传递MyD88L265P突变型蛋白诱发疾病的一个机制模型。

8.  Spatiotemporal organization of exocytosis emerges during neuronal shape change. 在神经元形态变化期间出现瞬时的胞吐结构。[J Cell Biol] IF=7.96  PMID：29351997

摘要： 在发育中的神经元中神经突伸长和分枝需要质膜扩张，假设主要通过胞吐作用发生。我们假设在发育中的神经元和非神经元细胞中的胞吐作用将表现出独特的瞬时组织。我们利用全内反射荧光显微镜成像小鼠胚胎皮质神经元和间期黑色素瘤细胞中的囊泡相关膜蛋白（VAMP）-pluorin介导的胞吐作用，并开发了计算机视觉软件和统计工具，揭示胞吐作用动态过程。囊泡类型，细胞类型，发育阶段和细胞外环境之间的囊泡融合行为不同。基于实验的数学计算表明，VAMP2介导的囊泡融合为神经元形态发生早期发生的质膜扩展提供了过量的物质，其被网格蛋白介导的胞吞作用平衡。空间统计揭示发育神经元的体细胞和突起中胞吐作用的独特时空调节，其被发育阶段，暴露于指导提示netrin-1和富集大脑的泛素连接酶三联基序9调控。在黑素瘤细胞中，胞吐作用频繁地减少。

PS：一篇研究胞吐作用形成囊泡在神经元形态变化和发育中的作用。方法比较独特，hzangs表示不太了解。

9.  Induced Pluripotent Stem Cells Derived Extracellular Vesicles: A Potential Therapy for Cardiac Repair.诱导性多能干细胞衍生细胞外囊泡：心脏修复的潜在疗法。[Circ Res] IF=13.96  PMID：29348245

PS：一篇小综述，两页，总结了诱导多能干细胞来源细胞外囊泡在心脏修复方面的作用。

10.  Chronic kidney disease: Key role of exosomes in albumin-induced inflammation. 慢性肾脏疾病：外泌体在白蛋白诱导的炎症中的关键作用。[Nat Rev Nephrol] IF=12.15  PMID：29355175

PS：一篇简短的概述。感兴趣的可以读读。

11.  Glycogen phosphorylase: a novel biomarker in doxorubicin-induced cardiac injury. 糖原磷酸化酶：多柔比星诱导的心脏损伤中的新型生物标志物。 [Clin Cancer Re] IF=9.62  PMID：29358501

PS：细胞外囊泡携带的糖原磷酸化酶作为多柔比星（也就是阿霉素吧）对心脏损伤的标志物。阿霉素这个东西是个化疗药物，但是用多了会有心脏毒性，这篇文章的出现对检测阿霉素化疗过程中的心脏毒性提供了一些标志物参考。

12.  Non-alcoholic steatohepatitis pathogenesis: sublethal hepatocyte injury as a driver of liver inflammation. 非酒精性脂肪性肝炎的发病机制：亚致死肝细胞损伤作为肝脏炎症的驱动因素。 [Gut] IF=16.66  PMID：29367207

PS：一篇还不错的综述，但只是部分内容涉及细胞外囊泡在非酒精性脂肪性肝炎中的作用，因此这里不再赘述。仅作提示，相关领域的朋友可以读一读。

13.  EVIR: chimeric receptors that enhance dendritic cell cross-dressing with tumor antigens. EVIR：增强树突状细胞与肿瘤抗原交叉选择的嵌合受体。[Nat Methods] IF=25.06  PMID：29355847

14.  Tumor-derived exosomes antagonize innate antiviral immunity. 肿瘤外泌体抑制先天抗病毒免疫。 [Nat Immunol] IF=21.51  PMID：29358709

PS：两篇文章在本周已经做过介绍，这里不再赘述。

今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！

编辑：土豆

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