深挖肿瘤动态进展真相！精准治疗三大经典临床难题逐一解密丨第17轮长征疑难肿瘤MTB
9月15日，第十七轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor board，MTB）会议在上海长征医院如期举行。MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论肿瘤治疗问题。长征医院MTB会议由海军军医大学附属长征医院肿瘤科臧远胜主任团队领衔发起，邀请病理科祝峙主任团队以及生信团队共同参与，以研讨疑难肿瘤患者最佳治疗方案为特色，以提高疑难肿瘤患者治疗远期效果、为患者赢得生存获益为目标。本次MTB汇报了2例值得临床思考的案例，案例1为多线化疗和抗血管治疗进展的肠癌患者，针对不同检测平台不同的检测结果而探讨经典话题MSI与MMR状态不一致以及下一步治疗方案的制定，层层递进；案例2为一例L858R经典突变的肺癌患者使用易瑞沙出现T790M耐药后，更换为泰瑞沙，因出现 ALK融合，更换为奥希替尼联合ALK-TKI，再次耐药后ALK消失，C797S顺式突变，究竟选择靶向or免疫治疗，揭秘呈现。
案例一
从KRAS、BRAF到MSI与MMR不一致性，
肠癌经典靶点剖析淋漓尽致！
患者基本病情：
患者于2016年3月因“便血”就诊外院，结肠镜诊断“乙状结肠癌",同年3.4在全麻下行乙状结肠癌根治术+广泛肠粘连松解术,术后病理：中分化腺癌，浸润浆模下，癌结节(-)，神经侵犯(-)，脉管内癌栓(-)，肠系膜淋巴结(0/16)，周围切缘阴性，pT3N0M0，结合影像学检查，分期ⅡA期。2016-03-07MMR蛋白染色：MLH1（-），PMS2(-)，MSH2（-）,MSH6（+）。术后半个月始口服“希罗达”半年，口服化疗药物期间出现手麻、指甲发黑症状。后定期复查，未见明显复发征象。2017年11月复查CEA、CA199升高。肝脏MRI及PET-CT发现肝脏占位，考虑转移。血液检测发现（2017-12-06）：KRAS p.G12V Exon2和TP53 p.R213 Exon6
既往多线治疗经过：
一、一线XELOX化疗8周期后PD：
2017.12.1始行XELOX方案化疗8周期，具体用药：奥沙利铂220mg静滴d1+希罗达1.5g口服2/日，d1-14，每3周一个治疗周期，末次化疗时间：2018.2.22，患者化疗后仍有手脚麻木及手足征，余无不适。2018.2.22外院复查MRI提示肝脏多发转移瘤，较前相仿， 2.27在外院超声引导下行经皮肝穿刺微波热肝损毁术(PICT) 。
二、二线安维汀靶向治疗近1年，PD：
2018.8.21至2019.7.26行安维汀靶向治疗，2019.8.8外院复查MRI提示:肝脏多发转移瘤治疗后，肝下角新增活性灶,提示复发，2018.8.20在局麻下行超声引导下行PITC。后肝脏新增病灶，均于2019.10.24，2020.9.25行超声引导下行PITC。2021.3.10查肿瘤标记物: CEA、CA199异常升高: 2021.3.17影像学检查提示肝脏病灶较前进展，2021.3.24在外院行腹腔镜肝脏病灶切除木，肝转移灶病理结果（2021-03-25）
病理诊断：(右肝)转移性腺癌，中度分化，伴大片坏死，结合临床考虑来自结肠; (膈肌)转移性腺癌。
免疫组化：MLH1（+），PMS2(-)，MSH2（+）,MSH6（+）,EMA（+），CD117 （-），CDX-2（+），P53（-）, CK20（-/+）， HER-2(-)，SATB2（-）。
基因检测：2021年4月行基因监测示：BRAF P. V600E突变，突变丰度：10.5%，KRAS突变，PIK3CA突变，突变丰度：12.2%。KIT突变，突变丰度：3.5%，微卫星不稳定：MSI-L;
三、卡培他滨联合贝伐珠单抗三线治疗近2月余，PD：
2021.5.14始予卡培他滨联合贝伐珠单抗联合治疗,具体用药:卡培他滨早1g晚1.5g口服d1-14 +贝伐珠单抗400mg静滴d1每3周一个治疗周期，患者2021年7月复查提示疾病复发，腹腔多发占位,此次为行进一步治疗入院。门诊以“结肠癌”收入院。
讨论问题：
1.同一样本不同公司的不同结果，差异有多大？原因是什么？
2.KRAS获得性突变发生的概率？从一种KRAS突变转变为另一种 KRAS突变的概率以及KRAS突变的mCRC治疗后耐药突变的分布？
3..BRAFV600E获得性突变发生的概率？BRAFV600E与KRAS共突变的发生概率，临床特征与预后情况?
4.MMR和MSI检测结果不一致的原因
5. 后续如何治疗？
病理团队分析
结合2016年的病理结果，可判断手术是成功的，同时诊断为中分化腺癌也是准确的，其中三个免疫组化蛋白MLH1（-），PMS2(-)，MSH2（-）的缺失表达，一般诊断为MSI-H/dMMR状态，此外也可以做 5个位点毛细管电泳检测 MSI 情况，即通过 PCR 扩增特定的微卫星序列，然后通过毛细管电泳比较肿瘤组织与正常组织微卫星序列长度的差异来判断该位点是否存在 MSI 现象。这种检测方法是公认的 MSI 检测的金标准，也是使用最广泛的方法。
生信团队分析
一、同一患者的样本在不同平台检测，存在差异性，多环节质控为出具准确报告保驾护航！
NCCN指南对实验室检测资质提出要求：生物标志物检测应在经过适当认证的实验室进行（临床实验室改进修正案（CLIA）认证的最低要求），所以CLIA认证是基础。
2017年[1]和2018[2]年JAMA Oncol曾发表2篇关于同一患者的样本在不同平台检测，结果发现不同平台存在检测差异，原因集中于取样时间、panel差异、基因图谱等，此外同一份样本，不同公司出具的报告质控结果大相径庭,多环节质控为出具准确报告保驾护航。
二、KRAS获得性突变发生的概率为30%-50%，从一种KRAS突变转变为另一种 KRAS突变的概率很低，以及两大KRAS耐药突变机制被提出。
一线靶向治疗耐药后出现KRAS突变的比例在30%-50%[3] [4] [5]，2021年9月份 Gut[6]曾发表过中国mCRC一线治疗进展后ctDNA的耐药机制,171位无法切除的转移性结直肠癌患者接受一线治疗，跟踪20例PD患者的血样样本，结果显示，27.3% (3/11) 的患者的ctDNA显示了新的RAS突变，其中BRAF突变的概率为5.3% (1/19)。此外跟踪145例PD前患者的血样样本，分析ctDNA的变化，95%（19/20）的患者临床试验的可操作突变保持一致。一线治疗期间RAS状态的变化是相当稳定的，这表明其动态遗传变化对个体患者是一个稳定事件。通过检索发现，从一种KRAS突变转变为另一种 KRAS突变的概率比较低。
2021年新英格兰杂志[7]报道了Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变CRC的耐药机制，结果发现6例检出可能耐药机制的CRC患者中，4例可能存在多重耐药机制，2例可能为单一耐药。耐药机制主要包括：1、KRAS继发突变；2、旁路激活，包括MAPK、PI3K等信号通路变化；
三、BRAFV600E获得性突变发生的概率为9%，BRAF V600E与KRAS共突变非常罕见。
2017年Clin Cancer Res曾发表22名Ras/Raf野生型的mCRC患者抗EGFR单抗治疗进展后，2名患者出现BRAF V600E耐药突变(9%)[8]。一线靶向治疗耐药后出现BRAF V600E突变的比例约9%。BRAF与KRAS共突变非常罕见，一项对mCRC患者的研究表明，6633名患者的发病率为0.2%，而在另一个6251名患者队列中，发病率为0.064%。TRIBE、TRIBE2和BEACON研究分析了BRAF V600E突变患者群体中不同治疗的疗效，但没有患者同时出现RAS和BRAF突变[9]。中国mCRC人群中未发现BRAF V600E与KRAS共突变。有 1 名患者同时检测到KRAS G12D 突变和BRAF G464E 突变，以及PIK3CA E452K 突变。然而，没有发现BRAF V600E 与任何KRAS共突变[10]。公共数据库显示在3407例患者中， KRAS/BRAF趋向于互斥突变，共7例KRAS与BRAF V600E共突变。燃石与长征医院的数据库显示，KRAS/BRAF共突变有15例样本；KRAS/BRAF V600E手术切除的早期标本中检测HER-2的阳性率为3.3%共突变有1例样本，突变类型为KRAS Q61H。
四、MMR和MSI检测结果不一致的原因
首先MMR（错配修复）和MSI（微卫星不稳定性）一致率>90%，但但并不能绝对地划等号。MSI与MMR不一致情况就有以下两种：dMMR且MSI-L/MSS、pMMR且MSI-H。
错配修复包括 MLH1，MSH2，MSH6 和 PMS2 等蛋白，其中MLH1和 MSH2在MMR蛋白异二聚体化中是主要的融合伴侣。
1.MMR蛋白异二聚体化发挥作用，亦可有少见组合
2.MSH6结构性突变时PCR法可能无法检出MSI，是有MMR系统功能冗余所至，但IHC可检出MSH6表达缺失。
3、IHC无法发现蛋白表达不变，但功能缺失的少见错义突变，此时PCR法可检出MSI缺陷。
临床医学团队分析
肠癌患者最易转移的部位分别是肝和肺，其中50%-60%结直肠癌患者会发生肝转移，主要是因为肠道血液循环首先通过门静脉，回流入肝，这就使得癌细胞定植在肝脏。肺已成为结直肠癌仅次于肝脏的第二常见转移部位。相对于结肠癌而言，直肠癌（30%-40%）因直肠下静脉回流入下腔静脉，所以更易转移到肺，而肠癌骨转移不太多。肠癌的分子特征更多的是针对常见突变，针对KRAS突变，转移部位没有太多趋向性。在约8-10%的mCRC中可发现BRAF V600E突变，临床病理特征更倾向于高龄、女性、右半、低分化黏液腺癌、常见腹膜转移和远处淋巴结转移，且预后不良。
BRAF与KRAS共突变预后较差！
一例53岁白人男性，直肠癌肝转移。检出KRAS G12D和BRAF V600E突变，MSS。两个月后，患者入住肿瘤内科，接受FOLFOX-4方案一线姑息性化疗+贝伐单抗治疗。因3级敏感周围神经病变停药，换用卡培他滨+贝伐单抗。6个月评估SD，后继续化疗6个月，因进展换用FOLFIRI，贝伐单抗因3级蛋白尿停药。患者在诊断后23个月去世。
既往30例伴有RAS和BRAF突变的mCRC病例的文献报道中，男女比例为11：5，平均年龄为58.5岁。肿瘤位于右半结肠的9例，左半结肠的2例。43.3%的受试者有肝转移，6.6%有肺转移。其中可以评估10名患者的生存率，中位数为21.1个月（比一般mCRC人群的生存率低约30%）[11]。
通过时间异质性和空间异质性两个角度，发现无论是2017年的血液样本还是2021年不同平台检测的肝组织样本以及血液样本结果发现KRAS p.G12V 和TP53 p.R213*这2个突变都一致存在。所以后续治疗主要考虑这2个基因相关的治疗方案。该患者目前采用卡培他滨+贝伐单抗治疗发生进展，基因特征为KRAS/TP53/BRAC1/MSS/TMB-H,后续的治疗方案如下：
雷莫芦单抗+FOLFIRI二线联合治疗在RAS和RAF突变亚组中体现了一定的获益趋势，但没有显著差异。在左半结肠亚组中体现了一定的获益趋势，mPFS具有显著差异[12]。
既往大部分针对KRAS突变 mCRC的治疗策略，疗效有限，ORR较低[13]。部分MSS患者存在TMB-H，可以从免疫治疗获益[14]。此外DDR基因突变预示接受ICI治疗的结直肠癌患者预后良好：在MSKCC接受免疫治疗的CRC队列中，DDR Mut mOS=34个月， DDR WT mOS=13个月，表明DDR Mut的患者能够从免疫治疗中显著获益[15],最后PARPi等DDRi在CRC中的研究也在开展中[16]。
最终该选择还是选择免疫PD-1联合化疗治疗方案，目前还无法疗效评估。
臧教授总结
1. 结直肠癌原发灶与转移灶的 MMR 状态存在显著差异
2018年ASCO报道了结直肠癌原发灶与转移灶的 MMR 状态存在显著差异：
331 例结直肠癌患者中，通过IHC检测了四种最常见的MMR蛋白MLH1，MSH2，MSH6和PMS2的表达。23 例患者具有 dMMR 的原发病灶，其中，73.9% 患者在转移灶检测出 dMMR，而 26.1% 患者在转移灶检测出 pMMR，在 308 例原发灶 pMMR 患者中，3.6% 的转移灶检测出 dMMR。
369 例结直肠癌患者中，48 例患者具有 dMMR 的原发病灶，其中，81.2% 患者在转移灶检测出 dMMR，而 18.8% 患者在转移灶检测出 pMMR，在 321 例原发灶 pMMR 患者中，1.6% 的转移灶检测出 dMMR。
2.HER-2的表达是相对晚期事件、dMMR的状态是相对早期事件！
基因在疾病的早期或晚期表达是不一样的，复旦大学附属肿瘤医院开展的HOLIC研究发现HER-2的表达在结直肠癌的发生发展中是一个相对在晚期集中的事件。在手术切除的早期标本中检测HER-2的阳性率为3.3%，而在晚期标本中检测HER-2的阳性率为5%-8%。而dMMR是一个相对早期的事件[17]，所以免疫联合新辅助用于早期肿瘤患者的临床意义可能比晚期更大一些。肿瘤从早期发展为晚期，肿瘤不断进化，进而发展为III期或IV期，肿瘤地生物行为学在升级。蛋白从缺失到表达，可能因为表达功能地特点变化，基因本底表达出蛋白，完成从早期到晚期，从原发灶到转移灶地转变，实现了功能升级，这是值得后续探索地现象。回到临床实践，对于晚期肿瘤患者，是否将转移灶和原发灶都做病理诊断，也同样值得探索。臧远胜教授团队在2020年世界肺癌大会（WCLC）口头报告在肺癌患者中，如果外周血肿瘤标志物达到一定的水平，血液与组织基因检测结果的一致性高达95%，在肠癌或泛瘤种中也同样可做对应探索研究。
3.三大证据支持免疫联合治疗，期待后续随访结果。
基于本案例基因特征KRAS/TP53/BRAF/MSS/TMB-H（12.96个突变/Mb）,其一，肠癌相对来说本底表达比较干净，中位TMB是5以下，该患者地TMB为12.96个突变/Mb ，为TMB-H，其二，该患者出现KRAS/TP53地共突变即KP型，在2020 WCLC上，来自北的李琳教授对来自8个队列的1129例NSCLC患者数据进行了Meta分析（OA07.06）。结果发现， TP53和KRAS突变地患者使用免疫治疗疗效更好。其三，BRAF V600E的患者一线标准治疗进展后，二线使用免疫联合治疗，ORR可接近100%，3个证据支持该患者后续使用免疫治疗，同时考虑到原发病灶和转移病灶不一致性等，所以最终临床方案为免疫联合化疗，至于后续是否可考虑免疫联合抗血管生成治疗可再探讨。
案例一PPT
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案例二
奥希替尼联合ALK-TKI耐药后ALK消失，
C797S顺式突变，靶向or免疫？
患者基本病情：
患者，女，64岁，因“确诊肺癌2年余”就诊。
2019.3无明显诱因出现左背部疼痛，休息无缓解，无咳嗽咳痰，无发热、胸痛，无呼吸困难；
2019.4.18胸部CT示左肺下叶左侧大量胸腔积液，予抗感染治疗，胸水脱落细胞见恶性肿瘤细胞；肺科医院胸部CT示左肺下叶肺门旁软组织影，双肺散在炎症，左侧胸腔积液，胸水涂片见异型细胞，倾向腺癌，考虑左肺占位伴胸腔积液；
2019.5.7行胸腔闭式引流，患者胸水CEA,CA125,CA15-3高，病理结果示腺癌。
临床诊断：原发性肺癌 左肺下叶 腺癌 cTxNxM1(胸膜、淋巴结) IV期 ECOG1分
基因检测：EGFR L858R突变，MDM2拷贝数扩增；
既往治疗：
易瑞沙一线治疗PFS为10个月：
2019年6月起予易瑞沙250mg口服靶向治疗；1月后复查CT，见胸水减少，疗效评估SD。2020.4.27完善评估胸部CT平扫+增强，头颅MRI平扫+增强、腹部B超等检测，胸部病灶评估为PD。2020.4.28行胸水及血液基因检测提示：（血液）EGFR T790M,L858R变异;（组织）EGFR T790M,L858R变异。
泰瑞沙二线治疗，PFS为9个月：
2020.5.12改用泰瑞沙口服靶向治疗，2020.8.5疗效评价SD; 调整予泰瑞沙80mg 口服 1/日+安维汀400mg静滴d1,q3w。2021.2.15症状再次加重，影像学提示进展，基因检测示EML4-ALK(E2:A20)。
泰瑞沙+阿来替尼三线治疗4个月：
2021.3.1至现调整治疗方案为:秦瑞沙80mg口服1/日+阿来替尼600mg口服2/日，症状改善，胸水减少。2021年8月患者咳嗽、气急症状加重，结合肿瘤标记物及影像学结果，考虑患者病情进展，再次行血液+胸水基因检测。
讨论问题：
1. 奥希替尼联合ALK-TKI进展后耐药机制？该患者后续如何治疗？
2. EGFR TKI治疗后出现旁路激活后，使用EGFR TKI＋旁路抑制剂的ORR，PFS，OS？
3. 免疫治疗在EGFR TKI耐药后的应用价值？
病理团队分析
1.该患者为中晚期的肺部肿瘤，临床上体现为胸水比较明显，左肺下叶基底段的肿瘤侵犯胸膜，导致胸水过多。从左侧病理染色结果，细胞排列成小乳头状，胞间丰富，细胞很异形。从细胞来源看，可考虑间皮细胞或者腺癌细胞。通过免疫组化标志物CKpan（+），BerEp4（+），CEA（+）提示为上皮细胞源性肿瘤细胞，CK5/6（-）,D2-40（-），Vimentin（-）,Calretinin（-）这些间皮标记物均阴性，提示非间皮细胞。而TTF-1（+）,NapsinA（+）高度提示为肺腺癌来源的，同时Mammaglobin（-）排除了乳腺来源，所以诊断为肺腺癌的肿瘤细胞转移到胸水中，同时结合细胞排列可能为微乳头型肺腺癌。
2.错配修复蛋白在肺腺癌中缺失可能性不大，该患者的检测结果为pMMR。PD-1表达水平25%为高表达，PD-L1 的表达情况为肿瘤细胞1%＜TC＜5%，有阳性指导意义。PD-L1作为指导免疫治疗伴随诊断，需要注明专门的Dako或Roche检测平台、专门克隆号的抗体及其检测试剂盒，针对不同抗体和不同检测平台，及不同临床试验药物，PD-L1 cut-off值也不同。
生信团队分析
既往研究检出L858R/T790M/ALK融合的报道多为个案报道，未见ALK融合经治消失的报道。对于本案例患者而言，可喜的是经过治疗后ALK融合消失，所以探索奥希替尼后续的耐药机制相对比较清晰。
C797X突变是导致奥希替尼耐药的原因之一[18]。T790M与C797S的突变类型主要分为顺式突变和反式突变，针对反式突变，常用的治疗方案为1代+3代EGFR-TKI，但对于顺式突变，目前现有EGFR-TKI均不敏感[19]。
T790M与C797S顺式突变解决方案：
布加替尼作为EGFR和ALK双靶点的抑制剂，细胞试验显示，对携带有L858R/T790M/C797S三重突变的细胞系有效[20]。
既往的个案报道显示，奥希替尼联合布加替尼和贝伐珠单抗对于L858R/ T790M/顺式-C797S突变的患者取得PR疗效。
真实世界地探索显示，针对15例晚期肺腺癌患者，在奥希替尼治疗进展后，检出EGFR激活突变/T790M/顺式-C797S突变。在5例接受了布加替尼和西妥昔单抗联合治疗的EGFR 19-del/T790M/顺式-C797S突变的阳性患者中，3例PR，2例SD，ORR为60%，DCR100%[21]。
2021 ASCO报道了Amivantamab联合lazertinib治疗奥希替尼耐药、未经化疗的EGFR突变NSCLC，EGFR/ MET耐药模式的患者ORR=47%，EGFR耐药模式的患者ORR=45%(5/11）[22]。
HER3-DXd对不同EGFR TKI耐药机制均显示出活性，其中该研究中有一例患者地耐药基因谱显示也是L858R/ T790M/顺式-C797S突变，经过HER3-DXd治疗获得PR[23]。
四代EGFR-TKI BLU-945、CH7233163和TQB3804在临床前实验中，展示出对C797S的显著抑制效果著，目前BLU-945已经开展试验招募，TQB3804已经完成I期试验临床入组，期待更多好消息[24][25][26]。
所以顺式-C797S突变是较为常见的引起奥希替尼耐药的原因，根据既往发表案例，本患者后续或可采用奥希替尼/西妥昔单抗联合布加替尼的方式进行治疗，亦有新型药物应用于临床尝试。
旁路激活也能导致奥希替尼耐药。已有研究报道奥希替尼耐药后，很多患者接受化疗，也有更多研究将解决方案落在奥希替尼联合(靶向，免疫。。。)、免疫联合化疗以及新药尝试[27]。
MET扩增：约5%-20%的一代/二代TKI治疗的患者会发生MET扩增所导致的TKI耐药。而三代TKI奥希替尼治疗的患者，发生MET扩增所导致的耐药比例似乎更高，能够达到30%，针对MET扩增可尝试使用EGFR-TKI联合MET抑制剂（克唑替尼或沃利替尼等）[28]。
HER2扩增、致癌融合等其他旁路激活耐药机制的治疗多为个案报道，有待更多前瞻性研究加以证实[29]。
临床团队分析
EGFR+旁路控制失败后的免疫治疗
一项汇集了1050例EGFR突变的NSCLC患者的15项公开研究的汇总分析显示，EGFR突变的患者PD-L1表达降低(优势比:1.79,95% CI: 1.10-2.93;P = 0.02)。这与TCGA中237例肺腺癌的数据以及最近一份关于336 例初治 EGFR突变NSCLC患者的报告一致。
在319例EGFR突变NSCLC患者中，Cho等人发现PD-L1表达在19外显子缺失中比在L858R突变中更普遍。
一项研究发现在Osimertinib进展后EGFR T790M阳性的患者中PDL1表达更高:进展后5/10的患者有PD-L1表达>1%，而基线时为0/10。
39例BRAF突变NSCLC患者(21例V600E-和18例非V600E)的回顾性队列研究，结果显示45%的患者PD-L1高表达(>50%)。在本研究中，25%的BRAF V600E突变型肿瘤TMB≥20 Mut/Mb[30]。
二线免疫治疗的2期和3期试验结果表明，在该亚组患者中，与多西他赛相比， ICIs并不比化疗增加获益趋势[31]。
而在1期和2期的单臂临床试验结果中，ORR报道各有差别。
与EGFR-WT相比，EGFR突变患者获得客观缓解的机会显著降低[比值比(OR) 0.33, 95%可信区间0.19-0.59,P=0.002]，各研究之间无显著异质性[32]。
在比较EGFR突变NSCLC和对应的野生型NSCLC 结果的研究中，EGFR突变(n= 1069)和EGFR-WT (n= 2212)亚组的ORR分别为11.1% (95% CI: 9.3-13.0)和25.7% (95% CI: 20.6-31.1) 。
Impower 150是唯一对EGFR突变患者具有一致结果的3期试验，显示atezolizumab +贝伐单抗+卡铂+紫杉醇联合治疗的PFS和OS均有改善。当选择常见的致敏突变(外显子19缺失和L858R突变，n=61)时，OS HR为0.31 (95% CI: 0.11-0.83)[33]
可能受益于ICI治疗的EGFR突变亚群
正如在EGFR阳性疾病中已经证明的那样，化疗、抗血管生成药物和免疫治疗的协同作用可以改善癌基因驱动患者的预后。在靶向治疗失败时，联合策略可能是发挥免疫治疗效果的最佳方法，但考虑到增加的治疗毒性，谨慎选择患者是必要的。
EGFR突变的NSCLC远比我们想象的复杂，PD-L1表达、TMB、CD8+TILs密度等在EGFR野生型肿瘤中具有高预测价值的生物标志物，并不完全适用于EGFR突变型肿瘤。利用单一的生物标志物来筛选EGFR突变NSCLC中可能受益于免疫治疗的潜在人群也很困难。在此类人群中，综合多个参数建立多元、多组学的评价体系具有重要意义[34]。
免疫治疗在EGFR TKI耐药后的应用价值？
免疫单药治疗获益有限；
免疫联合治疗可能获益，ABCP方案对EGFR突变患者PFS和OS均有改善，但需考虑3-4级AE等不良反应；
考虑免疫治疗须结合分子marker谨慎选择适用对象。
患者的最终治疗方案：
最终综合患者既往治疗以及目前的临床数据，虽然针对EGFR C797S突变既往有使用布加替尼联合抗EGFR治疗的有效报道，但目前布加替尼药物可及性较差，而且既往我们曾经治疗的患者疗效并不令人满意。考虑到患者体能状态如果进一步恶化，可能没有进一步治疗的机会，并且免疫治疗，也需要在患者体内状态好的时候才能更好的发挥作用，故选择了免疫联合抗血管和化疗的模式（参考IMPOWER 150)。
臧教授总结
1. 动态基因活检很重要！该病例反映了以肺癌为例的瘤种诊疗过程中，动态基因活检对于肿瘤精准治疗意义之所在！该患者的耐药究竟是由于时间和空间的异质性，还是不同的治疗压力诱导下的结果，动态活检就是捕捉肿瘤细胞进展过程中的进化，此外基因检测很重要，而动态监测也是必不可少的治疗部分。
2.强势驱动基因突变较高表达的时候，比如出现强势的驱动基因如EGFR或者ALK突变，则肿瘤可能没有特别强的进化压力，TMB本底表达一般都较低，研究发现TMB越低，则EGFR阳性肺癌病人从靶向药物获益越明显，所以对于强驱动基因突变的患者首先考虑靶向治疗。倘若没有强势基因表达，都是弱势基因突变，则可考虑使用免疫治疗。
3.很多研究里都报道过一般驱动基因的突变丰度在血液和组织不一样，血液丰度较低，组织活检丰度比较高，所以液体活检里丰度并不能反映真正肿瘤里的丰度，不用特别介意。
4.该患者在奥希替尼联合ALK-TKI耐药后行IMPOWER150模式即免疫联合化疗联合抗血管生成治疗，后续将整理长征医院IMPOWER150治疗模式的患者信息库，继续动态检测去探索耐药机制。
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参考文献：
[1]JAMA Oncol. 2017 Jul 1;3(7):996-998
[2]JAMA Oncol. 2018 Jun 1;4(6):868-870
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