脑科学研究 | 人类向自然科学「终极疆域」发起的挑战
他们发现了将光子转换为离子流的微生物通道的基本机制，并由此开启对脑细胞功能的探索，进而尝试解开神经学、精神病学等医学科学领域的奥秘，再次将大众视野吸引到自然科学的「终极疆域」——脑科学。
脑科学及其基础研究发展历程
人类大脑是非常复杂且精密的器官，拥有着由至少1000亿个神经元相互连接构成的复杂神经网络。科学家们对大脑发育、大脑功能及相关脑部疾病的研究探索从不曾中断，但由于技术等原因限制，相关探索一直鲜有突破。
近年来，为在脑科学领域抢占先位，美国、日本、中国等国家相继推出由政府主导的脑科学研究计划，极大地推动了该领域的发展。从2016~2020 年全球脑科学领域相关论文发表情况来看，美国在论文发表量、总被引频次、CNS 及其子刊论文数、ESI 高水平论文数、专利申请量等指标上均遥遥领先，居于霸主地位。
图：2016~2020年主要国家在脑科学领域的
论文发表和专利申请情况
脑科学的发展离不开脑成像技术的迭代升级。
早期的脑成像研究方法主要是通过光学显微技术结合化学染色来检测和观察脑部形态与功能。20 世纪80 年代，在该技术的基础上，激光共聚焦及双光子激光扫描显微镜成像技术开始得到应用，实现了对活体大脑深层组织的高分辨率动态观察。
20世纪90年代初，功能性磁共振成像技术诞生并被广泛应用于神经科学领域。该技术可以在不用外加造影剂的情况下，依据大脑工作时的血氧依赖性，无损伤地对活体大脑的神经元活动区域进行成像，从而成为活体无创性脑成像研究的重要手段。功能性磁共振成像技术加深了人们对初级脑功能（如脑感知等）的认识，并为运动、学习、记忆等高级脑功能的深入研究提供了强有力的工具。
图：经过人工染色的人脑3D磁共振成像扫描
近年随着基因技术、遗传学技术、纳米技术等新技术的加入，脑科学得到爆发式发展，科研人员能够通过绘制日益精密的大脑结构图谱和神经联接图谱，开展超大规模神经组学研究，从而有效构建脑研究的（小鼠、猕猴等）动物模型，深入探究脑认知功能的神经基础。
图：基于光子神经探针阵列的
集成神经光子学技术
2020年10月，美国加州理工学院研究人员在《Neuron》杂志上发表了名为“集成神经光子学”（Integrated Neurophotonics）的新技术。这项技术使用可植入大脑内部任何深度的光学微芯片阵列，同时与荧光分子及光遗传学技术结合，可实现分别对神经元进行光学监测并控制其活动。该技术有望突破光遗传学技术的局限，实时绘制大脑神经环路，从而揭示各种神经元的功能。虽然这项工作目前只在动物模型中实现，但有朝一日它可能有助于揭示人类大脑深处的神经回路，从而有效推动有关人类大脑神经元功能的探索。
目前，脑科学的发展已经进入具体应用阶段，在脑疾病的发病机制与诊治领域，多个国家已经取得了令人鼓舞的成绩。随着老龄化时代的到来，神经退行性疾病（如阿尔茨海默症）的防治愈发成为影响人类健康的重大问题，有关脑疾病的预防和诊疗已经不单单是医学问题，更是社会问题。
脑科学发展在脑疾病方面的应用
目前，包括各种神经类和精神类疾病在内的脑相关疾病，已经超过心血管病和癌症成为人类健康的最大威胁。例如，婴幼儿脑发育障碍所导致的癫痫、中风、自闭症，青壮年人群中的抑郁症、躁狂症，老年人神经退行性疾病，颅脑创伤后的应激综合征、植物人状态、神经损伤等。脑科学的快速发展，为科学家研制新的治疗药物和治疗策略提供了可能。
光遗传学技术与眼科疾病
结合了光学（Optics）及遗传学（Genetics）的光遗传学技术，能够有效在活体动物甚至是自由运动的动物脑、脊髓、外周神经内，精准地控制特定种类神经元的活动。光遗传学在时间上的精确度可达到毫秒级别，在空间上的精确度则能达到单个细胞甚至细胞器级别，是一项重要的实用性技术。目前已经应用在眼科疾病的治疗上。
图：光遗传学技术
2020年4月，法国生物公司GenSight Biologics，该公司专注于神经退行性视网膜疾病和中枢神经系统疾病的创新基因治疗，宣布其基于光遗传学和基因疗法的PIONEER GS030 I/II期临床试验正在接受DSMB（独立数据安全委员会）第二次计划安全审查。
GS030是基于GenSight技术开发的一种新型光遗传学技术平台，该平台利用基因治疗手段，借助单次玻璃体内注射，将携带光敏蛋白基因的病毒注射到视网膜，并感染视网膜神经节细胞，表达光敏蛋白使其对光产生反应，从而获得对光的感受。GS030将单次玻璃体内注射的基因治疗(GS030- dp)与可穿戴式光电视觉刺激装置(GS030- md)相结合。
目前，GS030在美国和欧洲被授予「孤儿药」称号。PIONEER是一项首次对人、多中心、开放标签、剂量递增的临床试验研究，旨在评估18例视网膜色素变性患者对于GS030疗法的使用安全性和耐受性。在该试验中，主要的结果分析是注射后一年的安全性和耐受性，该试验在英国、法国和美国的三个中心进行。
tau-PET大脑成像技术与阿尔茨海默病
阿尔茨海默病 (AD) 是引起痴呆的最主要原因，它已经迅速成为本世纪负担最重的疾病之一。最新数据显示，到2050年痴呆在欧洲的发病率将增加一倍，全球范围内发病率将增加两倍。该病由于起病隐匿常被人们所忽略，这种持续进行性发展的疾病会严重损害人的认知功能。
它的主要症状有两个：一是 β-淀粉样蛋白在神经元细胞外异常沉积形成的老年斑，二是 tau 蛋白的异常磷酸化所形成的 NFTs（神经元纤维缠结）。很多在大脑中出现淀粉样蛋白沉积的老年人并没有出现失智症状，但NFTs则被证实与记忆丧失和头脑混乱等症状相关。
科学家们认识到tau比淀粉样蛋白更直接地导致阿尔茨海默病中的大脑变性，同时也证实了近期开发的基于tau的PET（正电子发射断层扫描）大脑成像技术（tau-PET）可加快针对阿尔茨海默病的临床试验并改善个性化患者治疗。如2020年5月，Tau蛋白示踪剂氟罗西吡F18就获得FDA批准，开始在临床中使用。
图：Aβ与Tau机制
随着脑科学的发展，对于AD的诊断和治疗能力也得到了有效提升，尤其是在生物标志物领域的突破，目前，三种最有效的神经影像生物标志物是MRI显示的颞叶内侧萎缩、FDG-PET显示的后扣带回和颞顶低代谢以及淀粉样蛋白PET成像显示的Aβ沉积。淀粉样蛋白PET在排除AD中最有用，FDG-PET对于神经退行性疾病的诊断、预测短期临床结果以及确定神经退行性疾病的进程最有价值。三种神经影像标志物的可信度已经得到证实，但是临床效度仍有待验证。未来的前瞻性研究需要探究Aβ成像在临床中的应用和效度。
神经元转录与癫痫
癫痫(Epilepsy)是一种慢性的神经系统脑部疾病，全球超过6800万人受到该病的影响。活动性癫痫是一种破坏性的疾病，患者需要接受持续的护理，给患者和家庭带来了身体、心理和社会负担。我国每年新发癫痫患者也在逐年增加，其中儿童占比最多，它是以脑内局部病灶神经元高度同步化放电为特征的临床综合征。如果一位严重的癫痫患者大脑颞叶区域活动被抑制，同时也会丧失其学习新知识的能力，这使颞叶癫痫的药物治疗手段变得非常棘手。
图：基于综合分析的癫痫最易影响的神经元亚型
为了确定人类大脑中与癫痫发作相关的功能失调的神经元亚型，2020年10月，丹麦哥本哈根大学研究人员通过对11.7万个神经元转录组进行单核转录组学分析，确定了癫痫皮层转录组中分布于多种神经元亚型的大规模变化，并找到了受癫痫影响最大的神经元。研究还发现，谷氨酸信号传导是癫痫病失调最严重的信号之一。
此外，2020年12月，美国格拉斯通研究所的研究人员发现小胶质细胞连续而快速的监视作用有助于阻止大脑因过度兴奋性导致的癫痫活动，可能为阿尔茨海默病、癫痫和自闭症在内的许多神经系统疾病开辟新的治疗途径。
国内企业在脑科学领域的布局
目前，中国在脑科学领域已经形成了三大类研究主体。一是中国脑计划南北两个中心（上海脑科学与类脑研究中心、北京脑科学与类脑研究中心）；二是以复旦大学脑科学前沿科学中心、浙江大学脑与脑机融合前沿科学中心为代表的教育部前沿科学中心；三是国内高校和科研院所成立的各类研究机构，如清华大学、北京大学、北京师范大学、中科院深圳先进技术研究院与 IDG 共建的麦戈文脑科学研究院。
据公开报道统计，相关布局企业如下，多为初创型科技公司，也不乏阿里这种行业龙头企业，产品重点围绕健康监护及癫痫脑部疾病诊断和治疗。
国内目前处于领先地位的脑科学布局企业，应该绕不过优脑银河。
优脑银河曾于2019年9月完成峰瑞资本领投的4200万元天使轮融资，并于2021年8月30日完成5亿元A轮融资，之所以备受关注，源于优脑银河具有的全球唯一的「个体精准脑平台」，第一次可在个体临床水平上帮助医生从神经功能环路尺度观测人脑功能和连接情况。
图：人类个体精准脑功能区存在明显差异
这一技术名为“优点疗法”（POINT Therapeutics），采用无创「脑机-机脑」交互方式，通过对人脑进行「读信号、解信号、写信号」，在个体层级进行精准检测分析、诊断，并在个性化脑功能区的指导下，实现对脑疾病的精准干预。此前，刘河生教授团队就把个体脑功能网络分析的方法用于精神分裂、强迫症的症状分析，并在多个期刊上发表相关论文。目前，优脑银河针对抑郁症、阿尔茨海默症、帕金森、自闭症、卒中后失语等多种重大脑疾病，正在与国内多家顶级医院联合开展临床诊疗试验。期望能够早日有所突破。
另外值得一提的是，医院也逐渐在脑科学领域发挥更为重要的角色。2021年9月28日，首都医科大学宣武医院宣布与联影医疗签署战略合作协议，成立宣武-联影脑功能与分子影像联合实验室，以聚焦重大神经疾病攻关与脑科学前瞻研究，共同打造世界级脑科学创新中心。基于此次合作，宣武医院和联影将共同打造脑功能与分子影像联合实验室，推动芯片级源头创新和全链条联动创新。围绕神经及老年疾病的早期诊断、精准治疗、疗效随访、药物开发与疗效评估，开展紧密合作。
图：多模态智慧手术室
小结
目前，脑科学研究已进入发展的关键时期，各国正在抢占脑科学的制高点，脑科学发展势头迅猛，突破不断，然而繁荣背后的挑战也不容忽视。期冀中国的一众创新型企业，能够桐花万里丹山路，雏凤清于老凤声，在「终极疆域」——脑科学领域奋勇争先。
参考文献
[1] https://www.sciencemag.org/collections/125-questions-exploration-and-discovery.
[2] doi: https://doi.org/10.1038/d41586-019-00677-x.
[3] doi: 10.1016/j.neuron.2020.09.043.
[4] Karl Deisseroth, et al., Annu. Rev. Biomed. Eng., 2014.
[5] Lancet. 2021 Mar 2:S0140-6736(20)32205-4.
[6] DOI: 10.1038/s41467-020-18752-7.
[7] 《2021年全球脑科学发展报告》中国电子学会、众诚智库咨询顾问（北京）有限公司、伏羲九针智能科技（北京）有限公司版权所有
[8] 优脑银河、联影医疗官网