防治ICU谵妄：任重道远

来源：全景看重症

谵妄是一种急性可逆的脑病综合征,以波动性意识障碍、注意力不集中、意识水平变化等为特点, 是危重患者的常见并发症。谵妄无论是在普通病房还是重症监护病房(intensive care unit, ICU)均有发生,但ICU 多发,常被称为ICU谵妄。

背景

谵妄是一种急性可逆的脑病综合征,以波动性意识障碍、注意力不集中、意识水平变化等为特点, 是危重患者的常见并发症。谵妄无论是在普通病房还是重症监护病房(intensive care unit, ICU)均有发生,但ICU 多发,常被称为ICU 谵妄[1-2]。

ICU 谵妄往往起病急,病情发展迅速且反复波动,是影响患者预后的独立因素[2]。研究发现,ICU 谵妄持续时间的延长将增加ICU 病死率,也可能引起患者出院后长时程的认知障碍[3]。各研究发现的谵妄发生率不尽相同,介于20%~80%,外科患者发生率高于内科患者, 机械通气的老年危重患者是谵妄的高发人群,其谵妄发生率高达70%~80%[4-6]。

谵妄可以引起患者机械通气时间及住院时间延长,相关并发症、再次插管率、病死率、医疗费用增加等不良后果,给患者及家属、医院和公共资源均带来巨大负担[2-3]。调查发现,美国每年有超过260 万成人发生谵妄,由此产生的医疗保健支出超过1 640 亿美元[7]。尽管如此,临床上谵妄的漏诊率仍高达55%~60%[7],这应引起临床医生的足够重视。

一、ICU谵妄的病因

谵妄是多种因素之间相互作用的结果,其独立因素包括:年龄、痴呆、高血压、急诊手术、创伤、APACHE II评分、机械通气、代谢性酸中毒、昏迷、多器官功能衰竭等[8]。另外, 患者自身的功能状态、疾病的严重程度、抑郁或脑卒中史、药物的剂量、身体约束、睡眠剥夺、使用导尿管等也与谵妄相关[9]。谵妄可以分为多个亚型,而上述的相关因素并不是都能应用到所有亚型的谵妄患者身上。因此,在工作中临床医师需要根据实际情况做出判断。

二、ICU谵妄的机制

虽然已经明确了谵妄发生的许多因素,但其具体病理生理机制尚不清楚。当前提出了许多相关的假说[10-15],包括:

1.神经递质学说,脑内的神经递质系统发生功能障碍导致了谵妄发生,其中乙酰胆碱能递质系统尤为重要 ;

2.异常的应激反应,适当的应激可以提高机体的各项功能,而过度或持续的应激将降低机体的免疫抵抗力,这在谵妄患者身上时有发生 ;

3.炎症作用,颅内细胞因子及炎性介质增多时,血脑屏障功能失调,引起神经功能障碍,进而可能导致谵妄发生 ;

4.神经内分泌功能失调,谵妄发生时可以发现,有脑功能调节作用的胰岛素样生长因子1(insulin- like growth factor-1,IGF-1)分泌减少 ;

5.脑组织代谢失调,随着患者颅内解剖结构的改变,脑血流量的减少及代谢紊乱继发了氧化应激损伤,引起氧化代谢不充分进而导致脑功能障碍,谵妄患者血清中血浆脑源性神经营养因子、S-100β、神经元特异性烯醇化酶水平的改变;

6.药物作用, 患者在接受各种治疗时使用药物也可诱发谵妄,如苯二氮类药物。单一的理论假说不足以解释谵妄的发生,谵妄往往是多个机制相互作用的结果。可以明确的是谵妄发生时患者出现了短暂或持续的脑功能性或器质性障碍。

三、ICU谵妄的临床表现及诊断

ICU 谵妄主要表现为急性发作、波动性的意识混乱、注意力不集中、意识水平受损等。根据发作时的活动程度谵妄可分为兴奋型、抑制型和混合型[16]。

兴奋型谵妄表现为躁动不安、易激惹、兴奋、音量增高、幻觉等症状,临床上易发现,预后较好 ;抑制型谵妄表现为活动减少、沉默、警觉性下降、言语减少等,常见于老年人,不易识别, 危害较大[7]。

混合型谵妄可在短时间内表现出兴奋型和抑制型谵妄特征的交替出现。另外,谵妄发作前,部分患者还可能出现一些亚临床症状,如不安、焦虑等。

谵妄属于神经认知障碍类疾病,第5 版《精神疾病诊断和统计手册》(diagnostic and statistical manual ofmental disorders,DSM- 5)是其诊断的金标准[16]。

具体包括 :

1.注意和意识障碍, 分别表现为注意指向、集中、维持及转换能力下降和对环境的定向力下降 ;

2.注意和意识障碍在数小时或数天内进展,且病情1 d 内有波动表现;

3.伴有记忆,定向力,语言、视空间觉或感知觉等认知功能障碍 ;

4.未昏迷时,无法用其他已存在的神经认知障碍来解释 ;

5.有谵妄发生的相关证据,如药物中毒或戒断、暴露于毒素等[16]。

其他可能出现的症状还包括觉醒改变、定向障碍、思维混乱、言语或情绪不恰当、睡眠- 觉醒周期紊乱、幻觉和精神运动改变。虽然DSM-5 是诊断谵妄的金标准,但实施时专业水准要求高,且费时费力,临床工作中实施困难。而ICU 危重患者多, 患者病情危重复杂且发展迅速。因此,考虑到ICU 患者的特殊性,临床上还设计了一些其他的谵妄评估工具。

四、ICU谵妄的评估

除DSM-5 外,临床上用于谵妄患者筛选的评估工具, 还包括ICU 意识模糊评估法(CAM-ICU)、重症谵妄筛查表(ICDSC)、护理谵妄筛查量表(Nu-DESC)、谵妄简化认知测试(CTD)、意识模糊量表(NEECHAM)及谵妄识别评分(DDS)。

有指南指出[2],CAM-ICU 和ICDSC 是ICU 成人患者谵妄监测最准确可靠的评估工具。这在其他研究中也得到了验证,CAM-ICU 和ICDSC 较其他评估工具有更高的灵敏度和特异度[17]。针对国内医疗现状, CAM-ICU 和ICDSC 两者中,前者依从性、敏感度、特异度和准确率更高[18-19]。另外CAM-ICU 适用于机械通气、镇静状态等不能讲话的ICU 患者,简单便捷,2 min 内基本可以完成。

具体内容包括[20] :

1.意识状态的改变或波动 : 通过一些评分量表(如RASS 评分),判断近24 h 内患者的意识状态较基线资料是否有波动或改变 ;

2.注意缺损 : 判断患者注意力有无改变。图片法低于8 分即为阳性,满分10 分 ;字母法9 次以上错误时为阳性 ;

3.思维紊乱 :判断患者的思维能力是否正常,常用提问法和指示法来判断 ;

4.意识清晰度 :根据患者情况,判断患者是否有意识清晰度的改变。

当同时出现123或124阳性时,可以确定患者的谵妄状态。虽然操作便捷,但是在判断有无2和3 变化时仍需要患者的配合。值得注意的是,无论何种评估工具,都有必要完善医务人员对ICU 谵妄基本特征和评估量表的培训。这有利于对谵妄有统一的认识,进而提高谵妄的诊断率[21]。

五、ICU谵妄的防治

随着重症医学的发展以及临床工作中对ICU 谵妄的重视,《中国成人ICU 镇痛和镇静治疗指南》[22] 建议对RASS 评分≥ -2 分且具有谵妄危险因素的ICU 患者进行常规评估, 以达到早发现,早治疗的目的。ICU 谵妄防治的重点在于尽可能减少发生的危险因素。

5.1 非药物性预防

非药物预防是ICU 谵妄管理的基础。有Meta 分析显示, 非药物预防措施可以将非ICU 谵妄的发生率降低50%[23]。具体措施主要包括,早期康复运动,改善周围环境,提高睡眠质量和心理支持等。与常规护理相比,早期康复运动可以使谵妄持续时间减少2 d,并且较安全[24]。Zaal 等[25] 也发现通过减少噪音和增加日光照射来改善周围环境,可以缩短谵妄持续时间(平均0.4 d),但对谵妄的发生率可能影响较小。

另外,医护人员及患者家属通过积极询问患者的需求(如音乐),周围放置患者熟悉的物品,与患者沟通病情,给予相应的心理支持同样可以有效降低ICU 谵妄的发生[26-27]。虽然非药物预防谵妄的研究更多集中于非ICU 患者,但是谵妄发生的危险因素是相似的,不同的是ICU 谵妄发生时可能暴露的危险因素更多,但这不影响以上措施在ICU 的应用。有研究通过综合分析这些非药物预防措施,证明了其能有效降低ICU 谵妄的发生率,减少住院天数,降低病死率及相关医疗成本[28]。

5.2 药物性防治

随着对谵妄的进一步认识及重视,相关防治药物的研究得到广泛开展。这些研究主要集中于胆碱酯酶抑制剂、抗精神病药、镇静镇痛药物、睡眠辅助药物等。但是目前仍缺少疗效明确的药物。

5.2.1 胆碱酯酶抑制剂如前所述,神经递质(乙酰胆碱) 失调或与谵妄的发病机制有关[11],因此,胆碱酯酶抑制剂被认为是一种潜在的谵妄防治方法。但是关于胆碱酯酶抑制剂用于谵妄预防的研究较少且效果不佳。有研究发现, 心胸外科患者术前1 d 至术后6 d 给予胆碱酯酶抑制剂(卡巴拉汀)或安慰剂,两组间谵妄发生率或持续时间差异无统计学意义[29]。而随后的一项研究表明,辅助使用卡巴拉汀增加了患者病死率,延长了谵妄的持续时间,出于安全考虑,该试验在中期分析时被中止[30]。

5.2.2 抗精神病药抗精神病药物也是谵妄防治研究的一个重点。常用的抗精神病药物有氟哌啶醇、喹硫平和奥氮平。研究发现,对有谵妄发生风险和痴呆或酗酒史的患者,每8 h 给予1 mg 氟哌啶醇,谵妄发生率可由75% 降至65%, 病死率由12% 降至7.3%[31]。然而,更多的研究表明抗精神病药物并不能预防或缩短ICU 谵妄的发生。近年一项多中心随机试验(n=1 789)发现,与对照组比较应用氟哌啶醇的患者28 d 生存率和ICU 谵妄的发生率及持续时间均差异无统计学意义[32]。一项Meta 分析也说明,抗精神病药物可能对降低谵妄发生率及持续时间无影响[33]。

因此,指南建议抗精神病药物仅用于对自己或他人有安全威胁的谵妄患者及出现幻觉及其他严重痛苦症状的患者,且要尽可能减少使用的时间及剂量[34]。另外,氟哌啶醇作为经典的抗精神病药物,应用时可能出现锥体外系反应及QTc 间期延长等不良反应[35]。而喹硫平和奥氮平较氟哌啶醇发生锥体外系不良反应的风险可能较低,或许对兴奋型谵妄患者有益 [36-37]。

5.2.3 镇静策略及药物ICU 镇静策略可能有利于ICU 谵妄的管理。但考虑到深度镇静可能会延迟拔管和增加病死率[38],相关指南建议维持浅镇静策略[34]。对于机械通气患者而言,可以通过在镇静过程中进行自发唤醒试验来维持浅镇静状态,这可能有利于缩短机械通气时间和ICU 住院时间[39]。实施镇静策略时,镇静药物的选择对ICU 谵妄患者也是至关重要的。

许多镇静药物,特别是苯二氮类药物,可能增加谵妄的发生,应避免使用[15]。而右美托咪定作为一种中枢作用的α-2 肾上腺素能受体激动剂,具有镇静、缓解焦虑和镇痛特性,在维持浅镇静方面具有优势,且对患者的认知功能影响小。研究发现,ICU 机械通气患者接受右美托咪定镇静时,可以显著降低谵妄发生率及缩短拔管时间,这或许与右美托咪定对患者的呼吸影响小有关[40]。这在与异丙酚镇静效果的对比中也得到了验证[41]。但右美托咪定并非在所有的研究中都对ICU 谵妄的防治有益。对非心脏手术的患者,术中预防性应用右美托咪定似乎不能降低术后谵妄的发生[42]。另外,右美托咪定应用时还存在心动过缓和低血压的不良反应且成本相对较高。可乐定也是α-2 肾上腺素能受体激动剂,成本较低,一定程度上或许可以替代右美托咪定[43]。

5.2.4 镇痛药疼痛也可能是谵妄的发生因素,在患者的疼痛管理中对镇痛药物的选择要有所取舍[27]。阿片类镇痛药可能延长谵妄,其中杜冷丁作用最甚[44]。而非阿片类止痛药可能不会导致或加剧谵妄,但在剧烈疼痛情况下止痛效果有限。一项临床试验显示,患者术后静脉注射对乙酰氨基酚同时联合异丙酚或右美托咪定,可以降低谵妄的发生率及持续时间, 同时减少了阿片类镇痛药的使用量[45]。因此对于没有禁忌证的患者,可以考虑使用非甾体类抗炎药。

氯胺酮在临床也可以发挥止痛作用,但氯胺酮有致幻和其他精神症状不良反应, 可能导致谵妄,限制了其应用[46]。此外,当疼痛局限于局部时,可以考虑进行区域麻醉,如神经阻滞可能有效降低髋部骨折患者的谵妄发生率[47]。

5.2.5 睡眠相关药物睡眠障碍也可能诱发谵妄,通过改善患者的睡眠质量,可以加强对ICU 谵妄的管理[11,48]。褪黑素在睡眠- 觉醒周期中有重要作用,外源性褪黑素的应用或许对预防谵妄有益。但临床试验研究中,褪黑素的作用效果并不稳定。在髋部骨折患者中,褪黑素组和安慰剂组之间的谵妄发生率差异无统计学意义 ;而在内科病房对老年患者进行的试验显示,接受褪黑素治疗的患者,谵妄的风险显著降低[49-50]。

拉米替隆是一种褪黑素受体激动剂, 同样可以发挥褪黑素调节睡眠的作用。研究发现,使用拉米替隆住院患者中谵妄发生率较低,但是该研究样本量较小[51]。苯二氮 类和非苯二氮 类镇静催眠药虽然也可以帮助睡眠,但与谵妄相关,不建议使用。

5.2.6 其他药物他汀类药物可以抑制胆固醇合成,还有抗炎和神经保护作用,可能对谵妄患者有益[52]。另外,临床中除了杜冷丁、苯二氮类和非苯二氮类镇静催眠药之外,还要尽可能避免其他可能增加ICU 谵妄发生的药物，包括,第一代抗组胺药(如苯海拉明、甲氧苄嗪),三环类抗抑郁药(如阿米替林、丙咪嗪)和其他有抗胆碱能特性的药物(如阿托品、东莨菪碱)等[52]。

六、集束化护理

集束化理念是指在循证医学的基础上,针对某疾病集合一系列效果好的治疗及护理措施,以提高临床整体治疗效果。集束化理念在危重患者的治疗与护理上应用相对普遍。谵妄可能是潜在脑损伤的直接结果,也可能是由脑损伤并发症引起,如脑水肿、癫痫发作、脑缺血[53]。在此类患者的护理过程中,需要经常进行神经检查,及时发现损伤及并发症,以预防谵妄发生。鉴于ICU 谵妄患者的特殊性, 可以将集束化护理理念在ICU 进行推广,以减少ICU 谵妄的危险因素,改善认知,并优化睡眠、活动能力、听力和视力等[34]。

目前ICU 已有专门针对机械通气患者的集束化护理方案,具体包括 :

A- 评估、预防和控制疼痛 ;

B- 进行自发觉醒试验和自发呼吸试验 ;

C- 镇痛和镇静策略 ;

D- 谵妄的评估、预防和管理 ;

E- 早期活动和锻炼 ;

F- 家庭参与和授权[54]。

目前研究已证实,ABCDEF 集束化护理与减少谵妄的发生率及改善患者预后相关[55]。

七、结语

虽然在过去的几十年里,对谵妄的潜在药物干预已经得到了广泛的研究,但效果立竿见影的药物尚未发现。目前尚无明确的证据支持抗精神病药物、胆碱酯酶抑制剂、褪黑素或其他相关药物用于ICU 谵妄防治。因此,临床工作中对可能诱发或加重ICU 谵妄的药物要尽可能避免,尤其针对老年患者。

很多非药物预防措施,在安全的情况下, 或许值得尝试,ABCDEF 集束化护理或许是一个较好的方向。虽然谵妄是危重患者常见的并发症,其防治工作依然任重道远,但随着对ICU 谵妄认识的加深,更多研究的开展及临床上逐渐的重视,相信这种局面终会改变。