可治性罕见病—石骨症
一、疾病概述
石骨症叉称大理石骨、原发性脆性骨硬化、硬化性增生性骨病和粉笔样骨。是一种少见的骨发育障碍性疾病。本病特征性表现为破骨细胞不能发挥骨吸收及骨重塑作用，引起广泛的骨质硬化，重者髓腔封闭，造成严重
贫血及血小板减少[l]。本病可为常染色体显性遗传，但绝大多数病例为隐性遗。最早由Albers-Schonberg于1904年发现，又叫Albers-Schonberg病。1926年，Karshner将之定名为石骨症[2]，描述为是一种少见的全身性骨结构发育异常的先天性疾病，颅骨为好发部位之一，具有骨密度增加、骨质畸形并累及颅底等特征。恶性婴儿型骨质石比病cmalignant infantile osteopetrosis，MIOP)是一类罕见的常染色体隐性遗传病。多起病在生后1年内，以贫血、肝大脾大为主要表现，并早期出现视觉障碍、听力损害并有智力发育落后。因骨发育异常而致
生长缓慢，骨骼畸形，易发骨折。严重感染及出血威胁患儿生命，大约70%患儿死于生后6年内[3]..
二、临床特征
主要为以全身骨密度增高、骨塑形障碍而引发的一系列异常表现。因钙质被骨犬量吸收，血钙降低，出现方颅、鸡胸，低钙抽搐表现；因骨髓造血减退出现贫血、血小板计数减少及髓外造血；因脑神经压迫出现视听神经受损、面瘫；颌面牙齿发育异常，反复肺部感染等表现。
三、诊断
根据阳性家族史、典型的临床表现及石骨病相关基因检测结果可明确诊断。迄今为止，国际上相关基因包括TCIRG1、CICN7、PLEKHM1、CAH[4]、OSTM1、TNFSF1、TNFRSFllA[6]等。TCIRG1是MIOP最常见的突变基因类型，TCIRGl突变占病例的50%。
四、鉴别诊断
1．致密性骨发育障碍（'I'oulouse-IJ:iutrcc综合征）
表现为全身骨骼硬化和锁骨、颅骨发育不全，伴有身材矮小，面孔小，好发骨折骨折。本病为组织蛋白酶K基因（CTSK基因）缺陷所致。组织蛋白酶K是破骨细胞中存在的蛋白酶。
2．氟骨症
慢性氟中毒所致，多有长期氟接触史。骨密度增高不均匀，以躯干为主，向四肢递减。骨纹增粗呈网眼样改变。
五、治疗
造血干细胞移植是挽救恶性婴儿型石骨症患儿唯一有效的方法。良性型患儿一般以对症治疗为主。
对石骨症患儿一般采取对症治疗。如：对于有面神经麻痹者，可行面神经减压术；有视神经萎缩或视力下降者可采用视神经减压术为石骨症患者挽救视力[7]。对良性型，一般经对症治疗，如控制感染、输血、加强护理、防止外伤性骨折，给予低钙并磷酸纤维素食物，可延缓骨硬化过程。
对于MIOP有效的治疗途径只有异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem celltransplantation，allo - HSCT)。MIOP与破骨细胞异常相关，而破骨细胞来源于造血干细胞，allo - HSCT能够提供有功能的破骨细胞，是治疗MIOP目前唯一明确有效的方法。国外报道最早于1980年首例MIOP患儿接受同胞人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)全相合HSCT，植
入13周后骨活检即捉示结构恢复正常。虽移植后18个月被排斥，仍获得长期存活[8]。国内最早于2007年由首都医科大学附属北京儿童医院秦茂权等报道1例非血缘供者外周血干细胞移植成功病例[9]。因骨髓腔狭小、脾功能亢进及HLA配型不合等原因，文献报道非同胞全相合HSCT植入率仅为63%[10]。欧洲血液及骨髓移植组(European Blood and Marrow Transplantation group，EBMT)报道122例患儿行allo - HSCT，总植入率77%。其中非同胞全相合供体及半相合供体移植的植入率分别为79%和6l%[3]。HLA全相合同胞供者造血干细胞移植5年无病生存率达73%，HLA相合无血缘供者无事件生存率(event-free survival，EFS) 40%，亲缘半相合移植EFS为24%。提示同胞相合供体移植有更好的预后。
MIOP移植相关并发症有一定的特点．Kapelushnik等[11]报道9例MIOP患者，移植后5例死于急性呼吸窘迫综合征或肺出血，分析与ATP6i( TCIRGl)基因突变导致的肺动脉高压有关，文章也提到石骨症患者可能因对白消安（马利兰）的高度敏感性，易出现肺动脉高压，低钙血症及佝偻病表现在移植前患者比较常见。低钙血症也是患儿发生惊厥的主要原因。与移植前情况相反，移植后患儿因破骨细胞发挥作用而更易出现高钙血症。Rawlinson PS[12]等研究发现MIOP患者16%移植后发生高钙血症，年龄<2岁患者发生率5%，但年龄>2岁发生概率高达60%。随着移植时年龄增大，骨骼钙质沉积越多，越容易发生危及生命的高钙血症。
移植后骨骼X线表现：Choew HK[13]总结移植后MIOP患者骨X线提示骨密度减低从移植后3个月开始，1年以后骨骼重新塑形完成。EBMT总结移植后视力有恢复的患者仅占7%，却有25%的患者仍有进展‘胡。提示在准备移植前评估视力听力及做好家属的解释工作非常必要。移植后长期随访，关注患儿视力恢复情况亦应得到重视。
造血干细胞移植面临的问题：虽然HSCT能够挽救MIOP患儿生命，但早期即可出现的神经系统损害仍应引起重视。由于颅骨发育异常致脑脊液循环障碍，可早期出现脑积水，压迫脑实质引起中枢神经系统损害。积极使用脱水剂和利尿剂为有效办法。对于严重患者可考虑使用第三脑室造瘘术缓解症状。但是对于CICN7[6]及OSTM1基因异常的患者，其中枢神经系统损窖无法改变，特别是存在OSTM1基因病变患者，中枢神经系统病变仍会进展，导致不良预后[5]。
总之，对MIOP患儿早期诊断，在6个月内甚至3个月内行allo - HSCT可获得较好结果。基因检测对患儿是否能够通过移植而治愈有指导性的意义。
六、典型病例
患儿，男，3月龄，来自山东省。出生后3个月来诊，主诉“纳奶差3个月，发现骨密度增高10天”。入院10天前到当地医院查体发现肝大脾大，拍四肢长骨片示全身骨密度增高。行骨穿检查骨质坚硬，骨髓干抽。人我院后查体神志清楚，精神状态尚可，面色略苍白，表情自然，发育较差。全身皮肤黏膜未见黄染及出血点，浅表淋巴结未及肿大。前囟1.8 cm×1.9 cm，口唇略苍白，咽后壁无充血，口腔黏膜光滑。双肺呼吸音清，未闻及干湿哕音，心音有力，律齐，心率140次／分，腹软，肝肋下8 cm，质中，边缘锐，脾I线9 cm，Ⅱ线10 cm，Ⅲ线2 cm，质中，边缘锐，移动性浊音阴性，肠鸣音4次／分。神经系统查体未见异常。头颅正侧位：肱骨近端可见深浅相间的横带影，脊柱骨在椎体上下缘骨质增厚致密，中间密度减低呈“夹心状”，左侧锁骨中段形态不规则。颅骨大小可，颅面比例可，颅面骨增厚，板障层消失，颅底部骨硬化明显，后颅窝形态不规则，蝶鞍垂体窝略小。双侧肱骨、双尺桡骨正位、双下肢全长正位（见
图1）：片中诸骨密度增高，骨髓腔消失。头颅CT扫描：脑骨实质未见明确异常，骨窗示颅底部臂硬化明显，蝶鞍垂体窝略小，颅板增厚，板障层消失，颅底孔道稍显窄，双侧视神经管小，双侧眶上裂稍窄，双侧内听道上下径稍窄，右侧乳突可见少许气化，左侧乳突未见明显气化，双额窦，上颌窦，蝶窦未见明显气化，诊为骨质硬化病。血常规检查提示白细胞计数升高，贫血及血小板计数减少。骨髓涂片：骨髓稀释，粒系中、晚幼粒及以下阶段比值偏低，部分中性粒细胞质内可见中毒颗粒。红系中、晚幼红阶段比值大致正常，成熟红细胞大小不等，可见中空，可见变形，偶见嗜多染红细胞，巨核细胞未见，血小板偶见。行基因检查（见图3、图4）提示TCIRGI复合杂合突变，分别为c．1228G>T，p．G410R，其父同样携带有次基因异常；c. 2218 - 2219缺失CT，其母同样携带此基因异常。
根据患儿发育迟缓，查体贫血貌，肝大脾大，血常规示贫血，血小板检查降低，白细胞计数偏高，全身骨片提示骨密度均匀增高，骨髓腔消失，同时查石骨症相关TCIRGl基因复合杂合突变，父母皆携带1个致病基因，诊断石骨症明确。因患儿发病在婴儿期，已幽现贫血血小板计数减少，为常染色体隐性遗传类型，诊断婴儿型恶性石骨症明确。
治疗及其转归：患儿找到非血缘HLA全相合供者，于出生后4个月在北京儿童医院行无关供者脐带血HSCT。采用福达拉滨+白消安+环磷酰胺作为预处理方案。移植+16 d中性粒细胞植入成功。移植+41 d骨髓移植供体细胞嵌合率检测示供者来源细胞所占比例46. 2%。后经间充质干细胞回输，免疫抑制剂减量后完全植入。移植后6个月复查长骨片，骨密度较前降低，骨髓腔开始显现（见图2）。随诊至移植后6年，生长发育良好，未见慢性移植物抗宿主病。