干燥综合征合并免疫性坏死性肌病二例

免疫性坏死性肌病（necrotizing autoimmune myopathy，NAM）是一种独立于多发性肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎等传统特发性炎性肌病的新亚型，欧洲神经肌肉病中心于2004年将其加入到炎性肌病分类中。NAM临床表现为对称性近端肌无力、血清肌酸激酶水平增高，肌电图显示为肌源性损害，骨骼肌病理表现为肌纤维的坏死和再生、无或仅少量炎性细胞浸润，多伴有一些特殊的生物学标志物，亦可继发于结缔组织病、病毒感染、应用他汀类药物以及肿瘤等。现报道2例干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）合并NAM患者的临床病理特点、诊断及治疗情况，并结合相关文献进行分析。

例1  患者女，62岁。轻微口干、眼干10年，2年半前确诊为SS，开始接受糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。2年前出现四肢无力，近端明显，具体表现为双上肢抬举费力，上下楼困难。3个月前症状进行性加重，梳头困难，蹲起不能，伴颈部无力，抬头困难。为求系统诊治，2017年9月就诊于我院。病程中无头晕、头痛，无饮水呛咳及吞咽困难。入院体检：全身未见明显皮疹，神清语明，颅神经体检（-），颈屈、颈伸肌力3级，双上肢近端肌力3级，双下肢近端肌力4级，余肌力5级，走路鸭步。辅助检查：红细胞沉降率、肝肾功能、甲状腺功能、肿瘤标志物无明显异常；血清肌酸激酶（CK）220U/L（正常值40-200U/L），抗核抗体（ANA）系列：抗SSA-52/Ro52（+++），抗SSA-60（+），颗粒型1:100阳性，胞质颗粒型1:1000阳性。肌电图：肌源性改变。大腿骨骼肌磁共振成像（MRI）（图1）：双侧臀部及大腿肌肉萎缩、脂肪浸润伴弥漫性轻度水肿。患者签署知情同意书并进行肌肉活检。右肱二头肌活检病理（图2）：可见萎缩肌纤维呈圆形或长条形，散在或呈簇分布，伴有大量核内移，可见大量变性及再生肌纤维，偶见坏死肌纤维，肌间结缔组织明显增生，未见炎性细胞浸润；主要组织相容性复合体I（MHC-I）染色可见部分肌纤维间隙阳性表达。给予甲泼尼龙联合甲氨蝶呤治疗。出院后3个月电话随访，患者自觉四肢无力症状较前轻微改善，可自主抬头。血清CK水平正常。

例2  患者女，60岁。18年前出现口干、眼干伴牙齿小片状脱落，3年前确诊为SS后给予糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。2年余前出现四肢乏力，表现为上车、上楼梯时疲劳感明显，平地行走正常，双上肢持重物费力，症状逐渐加重，2个月前蹲起费力，走路不能，双上肢平举困难，双手可勉强够到头。病程中伴雷诺现象，无饮水呛咳及吞咽困难，无肌痛。为求进一步治疗，2017年10月就诊于我院。入院体检：神清语明，颅神经体检（-），颈项肌肌力正常，四肢近端肌力3级，远端肌力4级。辅助检查：肝肾功能、甲状腺功能、肿瘤标志物、抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）、抗核周因子抗体（APF）、IgE、IgG、核周型抗中性粒细胞胞质抗体（p-ANCA）、胞质型抗中性粒细胞胞质抗体（c-ANCA）无明显异常；血清CK38U/L（正常值40-200U/L），肌酸激酶同工酶42.8U/L（正常值0-25U/L），乳酸脱氢酶322U/L（正常值120-250U/L），α-羟丁酸脱氢酶279U/L（正常值78-182U/L）。ANA系列：抗SSA-52/Ro52（++），着丝点型1∶1000阳性。肌电图：肌源性损害。患者签署知情同意书并进行肌肉活检。左侧胫前肌肌肉活检病理（图3）：可见萎缩肌纤维呈圆形、长条形，散在分布，可见坏死、再生及肥大肌纤维，肌间结缔组织无增生，未见炎性细胞浸润。酸性磷酸酶染色可见部分肌纤维阳性表达，主要组织相容性复合体-I染色：阴性。给予甲泼尼龙联合羟氯喹治疗。出院后半年电话随访，患者自觉肢体无力明显好转。

讨论

SS是一种主要累及外分泌腺体的自身免疫病，临床除有涎腺和泪腺受损功能下降外，尚有腺体外其他器官受累，出现多系统损害的症状，其中除见于肝脏、肺脏、关节、血液等系统外，亦可累及骨骼肌肉系统。早前研究认为SS约有1.1％-1.3％可有肌肉损害，多数学者认为机制为SS患者免疫功能异常，引起血管炎或血管周围炎，导致相应肌肉发生病变或供应血供的血管痉挛或闭塞。国内研究报道573例SS患者中伴发肌炎占4.9%，国外学者认为SS累及肌肉系统时，肌无力症状一般较轻，对免疫抑制剂应答较好。以往报道的相关文献中，以SS合并多发性肌炎或皮肌炎居多，对于SS合并NAM报道相对较少。本次报道的2例患者均为老年女性，亚急性起病，血清CK轻度升高或正常，肌电图显示为肌源性改变，骨骼肌活检病理可见坏死及再生肌纤维，无炎性细胞浸润，均符合2004年欧洲神经肌肉病中心公布的NAM诊断标准，本次发病前均有数年口眼干燥病史，考虑SS合并NAM诊断成立。

近期研究表明NAM具有相关免疫学标志物，如抗信号识别颗粒（SRP）抗体、抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶蛋白（HMGCR）抗体、抗氨基酰tRNA合成酶（ARS）抗体、MHC-I及膜攻击复合物（MAC）等。既往证据表明抗SRP抗体阳性的NAM患者出现肌无力及肌萎缩较其他类型偏多，其肌萎缩及肌肉脂肪化程度更重。该抗体阳性的患者对药物治疗反应欠佳，Pinal-Fernandez等报道了抗SRP抗体阳性患者在接受4年免疫抑制剂治疗后，能够几乎或完全达到之前肌力者仅占50%，而这些患者CK水平仍持续偏高。抗HMGCR抗体介导的坏死性肌病与他汀类药物的应用密切相关。2016年Allenbach等对115例NAM患者的研究发现，与抗SRP抗体阳性者相比，抗HMGCR抗体阳性者发生肿瘤的风险更高。除此之外，此类患者亦需要较长的治疗时间。抗合成酶抗体中最常见的是抗Jo-1抗体，与抗非Jo-1抗体阳性者相比更易出现关节痛和机械手等临床表现。Aggarwal等研究发现，抗Jo-1抗体阳性者较抗体阴性者预后更好，且累计生存率高于抗非Jo-1抗体阳性者。国内研究显示NAM患者肌炎抗体检测结果多数为抗Ro52抗体、抗SRP抗体或两种抗体合并存在，伴有两种抗体阳性肌炎患者预后较差。本组患者行血清肌炎抗体检查结果均为抗Ro52抗体阳性，Ro52抗体与SS有关，国内研究报道在101例炎性肌病患者中发现抗Ro52抗体阳性者占肌炎抗体阳性者的68.6%，且这部分患者肌炎症状相对较重，多伴发肿瘤或关节炎，易进展，预后不良。本次报道的2例患者住院期间均未发现合并肿瘤，尚需在随访中注意观察本方面的可能性，以便早期发现早期治疗。

NAM患者血清CK水平多显著升高，一般超过正常上限的10倍。研究报道57例NAM患者中血清CK水平显著升高（420-15320U/L），本次报道的2例患者血清CK水平正常或仅轻微增高，这与文献报道不符。对于一些肌无力症状明显的特发性炎性肌病患者，血清CK却处于正常水平，考虑可能有以下原因：肌肉严重萎缩引起近乎所有肌纤维功能丧失；患者就诊前应用免疫抑制剂治疗；循环中有肌酶抑制剂存在。本次报道的2例患者均长期应用免疫抑制剂，所以血清CK水平并不高。

临床发现既往有SS病史的患者出现快速进行性的对称性近端肌无力伴肌肉萎缩，未见皮疹，血清CK升高或正常，应注意是否有SS合并NAM可能，建议除想到肌肉活检、肌肉磁共振检查外，还应进行肌炎抗体检查，明确分型，使得肌肉破坏进一步加重前尽早得到恰当诊治，对于患者尤为重要。