癌症的基因疗法遇到大麻烦
癌症（含软组织肉瘤）本质上是一种基因病，细胞在分裂复制过程中，细胞核里的染色体上的基因突变，产生了异常细胞。基因突变，包括缺失、融合、扩增等异常变化。
这时，如果身体刚好丧失了两大机能，就能长出肿瘤。
两大机能是：
1、细胞的自我监控自我凋亡（自杀）生命周期调控功能
2、免疫系统对没有自杀的异常细胞的识别和扑杀功能
这两大功能有一个正常，人体就长不出肿瘤。肿瘤患者这两大功能全部丧失，出错的细胞无限复制，处于失控状态，就是肿瘤。
恢复前者机能的，有肿瘤的基因疗法
恢复后者机能的，有肿瘤的免疫疗法
手术 放疗 化疗，还有靶向药治疗，全是针对肿瘤的，想切、想杀、想灭肿瘤（基因突变后的异常细胞），没有断根。除了其中少比例的幸运者,在早期 Ia期，手术全切掉了，有幸一切了之，从此告别，大部份比例的肿瘤病人，还会复发和转移。
化疗和靶向药，除极少极少患者，在耐药前，有幸将肿瘤及其干细胞全部灭杀干净，获得临床治愈外，绝大多数，只是一种维持性质的治疗，它迟早会耐药，且耐药后，肿瘤再度生长，病情继续进展。
免疫疗法，种类很多。其中，PD1/PDL1的成功上市，最具实用性和冲击力，虽然它只 部份解除肿瘤细胞对人体免疫系统的屏蔽催眠N种通路中的一种，企图唤醒恢复肿瘤病人体内的免疫系统功能，但一旦PD1起了效，往往达到长期控制 病情不进展的效果，非靶向药效果所能比拟。所以，费用昂贵，也蜂拥而上。
详见：《软组织肉瘤免疫治疗基本认识》软组织肉瘤免疫治疗基本认识
其实，细胞核内，负责监控异常，并试图纠错，纠正不了时，引导出错细胞执行自我凋亡（自杀）程序的，主要是P53家族基因，是监控管理其它基因的基因，相当于电脑里的杀毒软件，是监控和管理其它应用软件的软件。
既然有P53家族基因负责监控管理和引导，为何肿瘤患者会丧失这功能而长出了肿瘤呢？
分两种情况：
第一种，是P53基因自身发生了突变，相当于电脑杀毒软件自己中毒了，出错了，丧失功能。
针对这一种情况，北肿叫卖的“今又生”针剂，将野生的P53基因与处理过的病毒相结合，向肿瘤内注射，利用病毒DNA对细胞核的侵染性，企图将P53基因重新引入到异常细胞核里去，有一定效果。
第二种，P53基因没有突变，但工作环境不利，抑制了它正常工作，主要是一些平衡状态，如磷酸化平衡，甲基化平衡，乙酰化平衡等调节无度，令P53基因丧失正常工作条件。表观遗传类的药物，其经常神秘之处，原理主要在这里。比如，阿贝星诺把抗血管靶向药的耐药逆转了，把PD1从无效变有效了，等等。
这两种情况，是哪一种，免疫组化或基因检测，均可区分出来。
对于免疫系统不识别不扑杀出错的异常细胞（肿瘤细胞），其实，医学界一直在研究基因编辑技术，大名鼎鼎的CRISPR/Cas9,因为能对目标细胞的DNA进行剪切甚至修改，因而，一直指望它能对人体的免疫细胞比如T细胞，进行修理，让T细胞从不认识肿瘤 不扑杀肿瘤变成能识别 能扑杀，这样，肿瘤病就不是一个难题了。在PD1上市前，CRISPR/Cas9曾经是更热门的生命科学技术。医学界甚至认为：癌症，就要被CRISPR/Cas9攻克了！
跟华哥来简单了解一下：
CRISPR（Clustered regularly interspaced short palindromic repeats），原本是生命进化历史上，细菌和病毒斗争产生的免疫武器，就是病毒能把自己的基因整合到细菌里面，把细菌的细胞作为自己复制的工具，细菌当然要抵抗，为了将病毒的外来入侵基因清除，进化出CRISPR系统，利用这个系统，细菌可以把病毒基因从自己的细胞核里染色体上切除掉，这是细菌特有的免疫系统。
细菌有这种切除外来病毒基因的免疫功能，典型模式是依靠一个复合物，在一段RNA指导下，定向寻找目标DNA序列，然后将该序列进行切除。科学家掌握了一种名叫Cas9蛋白（特殊编程的酶）、利用细菌的CRISPR，对目标细胞的DNA切除并取代DNA的特定部分，这技术就是CRISPR/Cas9基因编辑技术。
这种基因编辑技术，在动植物身上试验过无数次，从改变老鼠皮毛的颜色到设计不传播疟疾的蚊子和抗虫害作物，再到修正镰状细胞性贫血等各类遗传疾病等等。
总之，看起来很成熟，就等着下决心对癌症病人的免疫细胞进行修改。
然而，今天《自然医药》发表两篇文章报道CRISPR技术与细胞警察p53发生冲突。
第一个工作来自诺华、艾伯维、和Blueprint，作者用CRISPR敲除一种叫做hPSC干细胞的基因时发现如果p53功能健全多数细胞会被杀死，而成功编辑的存活细胞多是p53通路功能存在障碍。
另一个工作来自瑞典的Karolinska研究所，虽然他们用的是另一种叫做RPE1的非肿瘤细胞诱导干细胞、但结果与第一个工作类似。CRISPR切断目标基因会激活p53通路导致细胞分裂停止，最后成功编辑的细胞也是p53功能障碍克隆。
这两段话，啥意思？
通俗说，就是细胞核里的基因被人为CRISPR/Cas9进行基因编辑修改后，里面的P53基因不批准，它发现了变化，认为是“出错”细胞，启动了自杀调亡程序，你辛辛苦苦修改好的免疫细胞，指望它去识别扑杀肿瘤细胞，结果，它自杀了！
相比于其它基因编辑技术，CRISPR因为操作简单被认为最有前景，无数资本家投资到这种技术平台上，指望它能攻克癌症，大发其财，这无疑是猛浇了一盆凉水。相关公司股票下跌，咱不关心，再看看它的技术障碍：
CRISPR在肿瘤细胞可以高效率切断甚至修补基因，但在非转化细胞如人体干细胞则效率低很多，一直不好理解，原来是与执法基因P53发生了冲突。
P53类似细胞核里的执法部门，修复DNA，修复不了就诱导细胞凋亡，说服教育不管用就不客气了，CRISPR尽管自己以为是行侠仗义，是为了帮你改变功能，增强与肿瘤斗争能力，才切断DNA，结果遭到P53法办。
这个冲突的后果很严重，只有p53功能不全的细胞才能被成功编辑，但这种细胞如果植入病人体内可能会成为诱发肿瘤，P53是肿瘤最常见的变异基因之一，其重要性不言而喻。
这两篇文章都指出p53与CRISPR的严重对立，但主要开发者之一Intellia发表声明说他们用HSC和T细胞编辑从未发现这种细胞毒，在小鼠52周体内敲低转甲状腺素（TTR）也未发现毒性。目前为止其它开发这个技术的企业和研究组也很少发现CRIPSR的致癌作用，一个原因可能是大规模动物试验不多、时间也不够长。也有人指出如果只是切断变异基因p53的干扰不会太大，但如果需要切断变异基因又需要植入健康基因则p53会成为一个因素。
CRISPR/Cas9基因编辑技术治癌症的研究受挫，引起细胞内的警察基因的管制，抗癌路上，难题不少：小分子药物选择性较差、抗体无法调控细胞内靶点。
新技术的出现，总是让人兴奋，真正要实用时，在细节中，才发现更多缺点和障碍，这个发现可能会令CRISPR的开发路径延长，癌症的基因疗法遇到大麻烦，希望研发人员，不要气馁，再接再励，早日解决这个大障碍！
