真相！肺癌患者没有基因突变也有机会用上靶向药！
肺癌的病因已被证明与基因突变高度相关，当确认患者的基因突变类型时，相应的靶向药物能够有效地控制病情。近年来靶向药物取得了令人振奋的成果，新靶点的研究层出不穷，我们看到肺癌的靶向药越来越多，疗效也越来越好。
但是,那些没有基因突变的患者该怎么办,是否就此无缘靶向治疗？答案是否定的，你一定没想到没有基因突变的患者，也有使用靶向药物的机会！
别想歪，这个机会不是指盲试！
你听说过“饿死癌细胞吗”？
一
肺癌的靶向治疗分为两大类：精准靶向治疗和抗血管生成靶向治疗。没有基因突变的患者虽然被精准靶向治疗拒之门外，但抗血管生成靶向药物却为你敞开大门。
精准靶向治疗需要有对应的敏感基因突变，常见的敏感基因突变有EGFR、ALK、ROS1等。当患者通过基因检测后发现有敏感突变时，医生会推荐使用相应的靶向药物进行治疗。如下图所示：
对于驱动基因阴性的患者，科学家们早在10多年前就已经推出一种叫抗血管生成靶向药的治疗方案。抗血管生成靶向药与其他抗癌药物不同，它们在供给肿瘤生长的血管上起作用，而不是直接阻止肿瘤细胞的生长。因此，不需要患者携带特定的敏感突变基因。
在肿瘤在发生、发展的过程中会形成大量的新生血管，这些新生血管为肿瘤的生长提供所需要的营养和水分，同时也会协助肿瘤细胞向远处扩散，在体内不同部位形成新的转移灶。由此可见，新生血管为肿瘤细胞生长、转移提供了一条畅通无阻的道路。
如何堵上这条畅通的道路？科学家们发现肿瘤内血管生成的关键条件是低氧，低氧的环境诱导血管生成因子过度产生，其中最重要的蛋白因子是VEGF，VEGF家族中的各成员可以通过结合不同的受体介导血管生成。这个发现让科学家们研究出抑制VEGF和VEGFR的药物，也叫抗血管生成靶向药。
抗血管生成靶向药通过抑制VEGF或VEGFR蛋白干扰肿瘤血管生成，没有了VEGF或VEGFR的协助，现有的肿瘤血管开始逐渐退化，新的肿瘤血管也无法生成，肿瘤细胞因此得不到营养、水分的支持，被“活活饿死了”。因此，我们常常把抗血管生成靶向药治疗的肿瘤过程比喻为“饿死癌细胞”。
图片来源：Folkman J.N Engl J Med.1971;285:1182-6
这些我们听说过的抗血管生成靶向药物
二
近年来，已经有不少抗血管生成靶向药应用于临床。我们常见到的有：
1、针对VEGF的中和性抗体，如贝伐珠单抗；
2、结合VEGF的可溶性VEGF受体，如 Aflibercept ；
3、针对VEGFR的中和性抗体，如雷莫芦单抗；
4、针对包括VEGFRs在内的多靶点小分子靶向药物，如安罗替尼、索拉菲尼、尼达尼布、呋喹替尼等。
这么多药物，哪些是肺癌患者能够使用的呢？我想这大概是觅友最关心的问题。目前治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的抗血管生成靶向药物主要有安罗替尼、贝伐单抗、雷莫芦单抗、尼达尼布等。
抗血管生成靶向药的具体疗效如何？
三
1、安罗替尼
2018年5月中国食品药品监督管理总局（CFDA）批准安罗替尼单药治疗于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。对于存在EGFR突变或ALK阳性的患者，在接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过 2 种系统化疗后出现进展或复发也可以使用安罗替尼。
图一
图二
从上图安罗替尼研究ALTER0303中我们可以看出，安罗替尼组患者的总生存期（OS）较安慰剂组显著延长3.33个月。其中，6个月时安罗替尼组有70.62%的患者仍生存，生存率较安慰剂组高17.8%。并且，安罗替尼显著延长患者疾病无进展生存期（PFS）3.97个月。
不仅如此，安罗替尼组对比安慰剂组的客观缓解率为9.2%vs.0.7%！疾病控制率更是提高了两倍不止，81%vs.37.1%。也就意味着在安罗替尼的作用下，晚期肺癌的病情能够有效控制。
在肺癌的末线治疗中，哪怕是几个月的生存，对我们来说都非常宝贵，安罗替尼能在保证患者生存质量的同时，延长生存期，可以称的上是肺癌末线治疗中的大“功臣”。
2、尼达尼布
2014年9月欧洲药品管理局（EMA）批准尼达尼布+多西他赛用于非小细胞肺腺癌二线治疗，此次获批主要基于LUME-Lung1研究。
图一
图二
从LUME-Lung1研究结果表明，尼达尼布联合多西他赛将非小细胞肺腺癌患者的总生存期延长了2.3个月，疾病无进展生存期延长了1.7个月。对于曾接受过一线化疗（铂类）的晚期非小细胞肺癌患者而言，多西他赛+尼达尼布是一种有效的二线化疗方案。
3、雷莫卢单抗
2014年12月美国食品药品监督管理局（FDA）批准与雷莫芦单抗+多西他赛联合用于铂类化疗进展转移性非小细胞肺癌患者的二线治疗。REVEL研究告诉大家雷莫芦单抗的治疗效果。
从上图可以看出：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗晚期非小细胞肺癌患者的总生存期及无进展生存期均延长一个多月。
4、贝伐单抗
2006年10月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准贝伐单抗联合卡铂、紫杉醇作为不可切除的、局部晚期、复发或转移性与组合非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。
图一
图二
从ECOG 4599研究中可以看出，作为贝伐单抗联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的总生存期与无进展生存期延长了，并且贝伐单抗组VS.化疗组的1年生存率、2年生存率分别为(51%vs.44%)、(23%vs.15%)，得到了一定的提升。
虽然许多抗血管生成靶向药物已经获得临床研究的证实及权威部门的获批，但对于中国患者来说，唯一一个被国家食品药品监督管理局获批可以单药用于治疗肺癌的抗血管生成靶向药是安罗替尼。
编后
看到这篇文章的觅友们，不要因为没有基因突变而沮丧，我们还有抗血管生成靶向药可以试一试。肺癌治疗手段日新月异，未来的治疗手段会越来越多，也会更加有效。
责任编辑：觅健科普君