李咏生教授专访：从发病到耐药，罹患肺癌该何去何从？
肺癌的发病原因非常复杂，不仅仅是吸烟这一个因素能够导致肺癌。
除了吸烟之外，还有一些日常生活中的因素也有可能导致肺癌。生活作息不规律、劳累过度都会使免疫力下降，或食用一些致癌物质，如腌制食品等，也有可能导致我们体内的一些慢性炎性环境或是突变的出现。
其实我们每个正常人每天也都有癌变的肿瘤细胞存在，只是我们机体的免疫系统更加强大，能够及时识别和清除这些肿瘤细胞。所以一般情况下，我们在正常人体内检测不到癌细胞，是因为这些细胞的数量低于我们能够检测到的水平。
但对于肿瘤患者，免疫力下降之后，他体内的肿瘤细胞就会发生免疫逃逸，之后其数量逐渐累积而导致癌症的发生。肺癌细胞数量增加后，还会进一步促进它的发展和转移。此外，不良情绪、肠道微生物等等，这些因素也都有可能促进肺癌的发生。
同时，遗传因素也非常重要，家族成员中有过肺癌患者，就有可能增加肺癌的发生率，即便家族成员罹患的是其他肿瘤，对于后代肺癌的发生也是会有非常直接的影响。
肺癌确诊最重要的检查是CT和组织病理检测，尤其是病理诊断，是确诊肺癌的金标准。
筛查肺癌，首先要看患者的现病史、既往史，有没有一些导致肺癌发生的相关因素，然后要查看患者的症状和体征是否有肺癌的表现。实际上，肺癌的一些症状和体征并不特别地区分于支气管炎或肺结核，这些疾病表现出的症状有许多相似之处，如咳嗽、咳痰、呼吸困难等等。
如何进行鉴别，最重要的还是做一些检查和检验。在检查当中最常见的是做肺部CT，肺部增强CT效果会更好，这是常规判断病人是否患有肺癌最常用的方法。也有些医院使用核磁共振的方法检查，而超声检查对肺癌不是特别敏感，不作为首要推荐。
如果怀疑是否有全身其他部位的肿瘤转移，还可以使用PET-CT来全身检查是否有其他器官的转移，也可以看肺部的异常到底是肿瘤还是炎症。所以在影像学检查上，最推荐的检查方式还是CT。
除了以上这些影像学的检查以外，更重要的是做病理检查，通过纤支镜、穿刺得到的肺部组织样本来做病理检测和免疫组化检测，才能够判定是不是肺癌以及是哪一种类型的肺癌。因为肺癌的种类有很多，分为鳞癌、腺癌、小细胞癌等等，不同肺癌类型在临床表现以及治疗方案上都存在很大差异。
在难以获取患者肺癌组织的情况下，或在影像学上看到的肺部异常区域非常小，不利于进行穿刺，甚至在做纤支镜的时候也不容易获得患者的组织样本，那么只能退而求其次，用肺泡灌洗液来观察其中有没有脱落的肿瘤细胞；或者检测患者的外周血，看其中是否有循环肿瘤细胞或循环肿瘤DNA；其次，还可以在晨起咳出的痰液当中检查是否有肿瘤细胞存在，这些也可以进行肺癌的确诊。
另外，还有一些其他的检验方法，如肺癌的肿瘤标志物检测，包含CA199、CA724、CEA等有时也会明显升高。这些肿瘤标志物在一定程度上也能够帮我们判定是否罹患肿瘤，以及我们在治疗过程中，作为一个对治疗效果的间接的评判指标。
肺部CT检查之后，就能够初步判定他是否为晚期肺癌、是否发生转移，不一定非要做PET-CT来筛查肺癌。
对于有些心理压力和精神压力比较大的患者，怀疑自己是晚期或发生了转移，就可以按照他的需求做PET-CT检查。如果患者出现疼痛，担心发生骨转移等问题，就需要进行相应的检查，如骨头疼痛可考虑做骨扫描，头昏头痛可考虑做头颅的核磁共振，这些检查都能够帮助我们判断患者是否发生肿瘤转移。因为PET-CT的价格比较昂贵且需要自费，一般并非作为强制检查项目。
肺癌分期要结合肿瘤大小、转移部位和数量，综合判定。
肺癌的分期在临床上比较公认的还是TNM分期。其中，T指的是肿瘤的大小和范围，N指的是淋巴结相关转移，M指的是远处转移情况。根据T、N、M的具体分期，我们就能得出肺癌患者I-IV期的总分期。
最早期的患者可分为Ia和Ib期，Ia期的患者进行手术切除后进行随访，Ib期的患者手术过后还需要进行治疗和随访，留意他是否在后期又发生了复发或转移；如果是Ⅰ期Ⅱ期和IIIA期的患者，属于早期肺癌患者，可以通过外科手术获得有效的治疗。IIIB期到IV期以非手术治疗为主，包括化疗、放疗和靶向治疗等。
肺癌需要根据患者的病理类型和总体情况进行综合治疗，才能够达到最好的治疗效果。
比如适合手术的早期患者，手术作为首选的治疗方式，进行肿瘤切除后按时随访；病程到了中晚期的患者，如果有可手术指征就考虑切除肿瘤，切除获得的肿瘤组织样本可以进行鉴定分型；不可切除或无手术指征的患者，需要按情况进行化疗、放疗、靶向治疗或免疫治疗。
肺癌是一个肺部肿瘤的统称，但细分的种类包括20多种，不同类型的肺癌对于化疗药物的敏感性是不一样的，例如，肺腺癌患者，常用培美曲塞联合奈达铂的用药方案，而肺鳞癌的患者则首选紫杉醇联合铂类化疗，所以说不同类型的肺癌，对应的化疗方案有很大区别。
21世纪以来，靶向治疗的进展非常显著，对于肺癌的治疗是一个巨大的变革。肺癌当中有30%是鳞癌患者，有40%的腺癌患者，腺癌中又有大概40-50%会发生基因突变，所以一旦检测为腺癌的患者，首先应做基因检测。如果发现有基因突变，如EGFR突变，就推荐使用靶向治疗，因为靶向药物对于突变基因有着特异性的识别能力，它就能够特异性地清除这些突变的肿瘤细胞，在临床上确实实现了很好的控制效果。相对化疗药物而言，靶向药的治疗效果更好，而且它的副作用也要比化疗小得多。
倘若患者没有基因突变，并且化疗方案疗效也不明显该怎么办呢？免疫治疗在近年来取得了很多进展，使用PD-1抗体或PD-L1抗体来进行肺癌治疗，可以有效地改善患者的生存时间和疾病的进展时间。哪些患者适合接受免疫治疗，在临床上有很多检测的指标，比如肿瘤突变负荷（TMB）以及PD-L1的表达水平检测，有些腺癌患者如果检测到PD-L1表达水平＞50%，甚至可以推荐免疫单药治疗；此外，免疫联合治疗也能够很好地使肺癌患者的生存期进步一延长，但联合用药带来的不良反应也是需要考虑的。
还有一些患者可以采用抗血管生成药物，如贝伐珠单抗来抑制血管内皮生长因子VEGF，从而抑制血管的新生。对新生血管进行干预，是因为任何肿瘤的生长都需要获得能量和营养，这些都得通过血管来提供，如果我们阻断了肿瘤的血管供应，使血管正常化，就能让肿瘤的营养供应减少，同时使一些化疗药物更容易通过这些正常化的血管进入到肿瘤当中，发挥更好的治疗效果。所以抗血管联合化疗可增强肺癌治疗效果。
此外，针对各种各样的肺癌，还有很多其他的疗法。比如放疗对于一些鳞癌患者的效果也不错；有些患者还可使用放疗联合靶向治疗，或放疗联合化疗的方法，都能起到1+1＞2的效果；另外还有中西医结合的方式，使用中药来进行治疗和调理，也有一定的效果。
及时评估、检测药物疗效，根据耐药机制的不同，合理选择换药方案。
不同的细胞耐药机制非常不同，有的细胞耐药是因为它对药物的吸收减少，有的细胞耐药是由于药物吸收进入细胞后又通过细胞泵把药物排出来，导致药物在细胞内浓度过低，达不到杀死细胞的浓度。
耐药分为原发耐药和继发耐药，对于原发耐药的患者，在治疗4个周期以后如果发现药物并不能控制患者的肿瘤大小，反而使肿瘤进一步超过25%的增长，就评估为PD（疾病进展），应尝试更换其他的治疗方案。
比如在化疗时，使用五氟尿嘧啶进行干预肿瘤核苷酸合成，如果发生了耐药，就应选择干预其他的细胞信号通路，而不是一再地针对抗核苷酸代谢来用药。患者在某个通路是耐药的，换一个通路进行干预，往往能够起到增敏的作用。
比如靶向药，如果是针对EGFR突变进行干预，但患者的EGFR表达水平并不高或者降下来了，或出现其他位点的突变，就容易产生靶向药耐药；如果一代靶向药出现耐药，我们就考虑换用三代靶向药来进行治疗，它的原理就在于患者体内的基因突变发生了变化，在EGFR原来的突变基础上出现了T790M位点突变。
还有免疫治疗的耐受问题，有些患者的PD-L1表达水平非常低甚至于不表达，如果使用PD-L1抑制剂进行治疗，效果往往比PD-L1表达水平＞50%以上的患者差得多。
对于原发的耐药需要进行用药方案的调整，对于继发耐药，可以在原方案的基础上通过联合其他治疗的方式进行调整。比如联合用药，可以选择抗血管联合化疗，或抗血管联合靶向，或免疫治疗联合化疗等等方式，来增强之前的疗效或改善患者的耐受性。
国家中组部特聘专家，国家自然科学基金二审专家肿瘤组副组长，国家自然科学基金重点项目指南建议专家和评审委员，重庆市杰出青年科学基金获得者，重庆市学术技术带头人，重庆英才-创新领军人才，重庆市首批青年专家工作室领衔专家，重庆市高校创新研究群体负责人。
专注于脂质代谢与肿瘤免疫研究，擅长消化系统肿瘤、呼吸系统肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤、淋巴瘤、骨与软组织肿瘤等恶性肿瘤的精准诊治，对分子靶向治疗、肿瘤代谢和免疫治疗、姑息治疗、不良反应控制等方面有很深的造诣。