2021年8月1日，《临床癌症研究》期刊发表了在LIBRETTO-001试验结果，旨在评估Selpercatinib对RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者颅内疗效。脑转移常发生在RET融合阳性的 NSCLC中，据报道其发生率约为50%。颅内转移是这一患者人群发病和死亡的主要原因。因此，需要一种新的、高效的RET靶向治疗策略。Selpercatinib是一种高效的选择性RET抑制剂，它可以阻断RET的活性，帮助阻止癌细胞生长，并且在脑转移患者中显示出令人信服的初步证据。其于2020年5月8日被美FDA获批用于治疗RET基因出现融合或者突变的 NSCLC、甲状腺髓样癌（MTC）、甲状腺癌。商品名：Retevmo
通用名：Selpercatinib
代号：LOXO-292
靶点：RET
厂家：Loxo Oncology
美国首次获批：2020年5月8日
中国首次获批：未获批
获批适应症：非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）、甲状腺癌
规格：40mg、80mg
推荐剂量：50公斤以下，120mg；50公斤或以上，160mg；每天2次，口服，直到疾病进展或不可接受的毒性
储存条件：室温20°C-25°C
LIBRETTO-001是一项正在16个国家的89个研究地点进行的全球首个开放标签I/II期临床试验（NCT03157128）。在2017 年 5 月至 2019 年 6 月 17 日期间，共有 531例RET融合阳性癌症患者被纳入试验的I期或II期，其中包括80例为研究人员确定的基线脑转移患者。在这80例患者中，22例患者至少有一个基线可测量的颅内病变，58例患者有完全不可测量的颅内基线病变。所有入组患者以28天为周期口服给药（160 mg，每天2次）。基线颅内转移的患者每 8 周进行一次MRI/CT扫描，持续1年（此后 12 周）。入组患者的人群特征包括：中位年龄62岁（36-86岁），多数患者ECOG评分为0或1。91%的患者此前接受过全身治疗，中位既往治疗数为2；其中79%的患者接受过铂类化疗，41%的患者接受过一种或多种多激酶抑制剂治疗，54%的患者接受过抗 PD-1/PD-L1 抗体治疗。既往脑转移治疗包括手术治疗（9%）、立体定向放射治疗（45%）、全脑放疗/WBRT（14%）。在这项对基线颅内转移的RET融合阳性NSCLC患者的预先计划分析中，主要终点是根据 RECIST 1.1 独立评估的颅内客观缓解率（ORR）。次要终点包括颅内疾病控制率（DCR）、颅内反应持续时间（DOR）和颅内无进展生存期（PFS）。临床数据显示，在数据截止时，中位随访时间为9.5个月。在22例基线时可测量的颅内疾病患者中，颅内ORR为82%，包括23%的完全缓解（CR）患者和59%的部分缓解（PR）患者，疾病稳定（SD）为18%。由于所有患者均达到肿瘤应答或疾病稳定，颅内疾病控制率（DCR）为100%。
图注：Selpercatinib 治疗RET融合阳性非小细胞肺癌的颅内疗效数据
在8例有可测量疾病且既往接受过头颅放疗的患者中，颅内ORR为75%（8例患者中有6例应答）；未接受过头颅放疗的患者的颅内ORR为86%（14例患者中12例有应答）。在其余58例基线时完全无法测量的颅内疾病患者中，34%（58例患者中的20例）在所有无法测量的病变完全消退的基础上实现了完全颅内反应。在80例基线脑转移患者中，有38例患者（48%）对selpercatinib有颅内反应。在这组响应者中，中位随访时间为 9.5 个月时，中位颅内DOR未达到。随访1 年时，55%患者仍有颅内反应。值得注意的是，最长的颅内反应持续时间为21.2 个月。此外，在80例基线脑转移患者中，中位颅内PFS为13.7个月。在颅内疾病患者中，大多数不良反应为低级别。在>10% 的 NSCLC 和基线脑转移患者中，仅报道的3/4不良反应包括：谷丙转氨酶（ALT）升高（18%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（11%）、高血压（21%）和低钠血症（11%）。没有报告任何的5级不良反应。这项全球多中心研究的结果表明，Selpercatinib对RET融合阳性NSCLC和脑转移患者具有强大的颅内疗效，取得了较高的颅内反应率，延长了颅内DOR和颅内PFS。此外，Selpercatinib治疗在该患者群体中耐受性良好，未发现新的安全信号。综上所述，这些数据支持Selpercatinib作为RET融合阳性NSCLC患者脑转移的初级治疗的新标准。未来需要进行全面的分子谱分析，以进一步分析Selpercatinib颅内反应和耐药的生物标志物。https://clincancerres.aacrjournals.org
