连续3人！这种抗心律失常药竟能让皮肤变蓝！
*仅供医学专业人士阅读参考
蓝色的皮，这是啥？
胺碘酮（amiodarone）是治疗心血管病最常用的抗心律失常药物之一，但是用药存在发生心脏不良反应（心动过缓、房室传导阻滞），以及其他涉及呼吸（肺毒性）、消化（恶心、食欲下降、便秘、肝功能异常）、内分泌（甲亢或甲减）、神经（共济失调、末梢多发神经炎、视神经炎）、皮肤（蓝灰色改变、光敏感）等方面不良反应的风险。[1]
其中，皮肤蓝灰色改变作为其中一种长期服用胺碘酮后出现的不良反应，日益引起临床医生的关注。不妨先看三则案例。
案例1
一位有心房颤动和高血压病史的81岁男性
2020年Murphy RP和Canavan M在NEJM中报道了一位有心房颤动和高血压病史的81岁男性[2]。患者因跌倒而收入急诊就医，跌倒后无明显外伤。
平素患者用药包括阿哌沙班、雷米普利、比索洛尔、氨氯地平和胺碘酮。患者最早是在15年前开始服用胺碘酮治疗快速性心房颤动。
医生通过体格检查发现患者的的鼻部、面颊和前额皮肤有蓝灰色色素沉着，但鼻唇沟等皮肤深皱褶处不受累。经询问，这种肤色改变由来已久。
图1 81岁男性面部皮肤蓝灰色色素沉着（图片来自文献[2]）
患者的跌倒归因于直立性低血压。住院期间，医生对患者的药物进行了调整，包括停用胺碘酮。6个月后随访时，患者的蓝灰色色素沉着仍未改善，但跌倒、心房颤动伴快速心室率未再复发。
案例2
一位植入除颤器的61岁男性
实际上，上面的案例不是NEJM第一次以个案形式报道胺碘酮所致的皮肤蓝灰色改变。早在1997年，Sivaram CA和Beckman KJ已经在该杂志中报道了相关案例[3]。
这是一位8年前因心脏骤停而植入除颤器的61岁男性，7年前由于除颤器频繁发出电击，患者开始接受胺碘酮治疗。在初始负荷剂量后，患者每日服用400 mg的维持剂量，未再出现电击样感。2年前胺碘酮的剂量降至每日200 mg并在1年前停药。
用药期间，患者的鼻部、唇部和面颊的皮肤黏膜出现蓝灰色色素沉着，但前额和眼周区域不受累。患者外出时通常需要戴帽子和太阳眼镜。在最近的一次随访中，其色素沉着未见改善。
图2 61岁男性的面部蓝灰色色素沉着（图片来自文献[3]）
案例3
皮肤色素沉着消退的64岁男性
我们继续来看2006年Enseleit F等在Circulation杂志中报道的一则个案[4]。主人翁是一位13年前开始以胺碘酮200 mg/d的剂量治疗阵发性房颤的64岁男性。
由于3年前病情转为持续性房颤，胺碘酮剂量增加至每日3次，每次200 mg。2年前患者因快速性房颤就诊时，医生发现患者的鼻、面颊和唇部黏膜呈蓝灰色改变，皮肤深皱褶处同样不受累。
图3 64岁男性面部蓝灰色色素沉着
胺碘酮与皮肤蓝灰色色素沉着
面部色素沉着是多种口服和局部用药的一种不良反应。长期使用对苯二酚、氯丙嗪、抗疟药、胺碘酮等药物后，面部均可能出现灰色或蓝黑色色素沉着。
作为一种治疗房性和室性心律失常的常用药物，胺碘酮具有很高的亲脂性，可在大多数组织，特别是在脂肪组织、肺和肝脏等组织中呈高浓度蓄积。胺碘酮在脂肪相关组织中的浓度是血清浓度的500倍，比心肌中浓度高10倍以上[5]。
胺碘酮主要通过胆汁排出。其清除半衰期通常较长，且个体差异性较大（平均为55天，可长达142天）[6]。
该药物引起的皮肤蓝灰色色素沉着亦称为蓝皮病（ceruloderma），是相对少见的不良反应，而更为常见的皮肤毒性表现为光过敏（30~57%）。不同文献中关于长期服用胺碘酮后出现皮肤蓝灰色改变的比例差异较大（1%~24%）[4,7]，其发病机制在于黑色素和脂褐素在真皮中沉积[4]。
胺碘酮所致皮肤蓝灰色色素沉着的特征
胺碘酮所致的皮肤蓝灰色色素沉着常见于男性，主要见于日晒部位，但也可能累及非日晒部位。
胺碘酮所致的皮肤蓝灰色色素沉着与用药剂量、持续时间、代谢和排泄均可能与胺碘酮引起的皮肤色素沉着有关，可呈进行性加重[7]。胺碘酮的这一不良反应可能存在剂量依赖性，一般见于使用较大剂量（400~800 mg/d）的患者[7-8]。多数案例报道中患者使用的剂量也符合这一范围[7]。
Kounis NG等[7]报道的一例相关案例充分体现了这种剂量依赖性。一位患有心房扑动的66岁男性在接受胺碘酮600 mg/d治疗15个月后出现皮肤蓝灰色色素沉着。
当用药剂量减少至100 mg/d时，肤色改变在16个月内消失。后续因治疗需要将用药剂量增加至400 mg/d，7个月后重新出现皮肤蓝灰色色素沉着。随后当剂量减至200 mg/d时，肤色改变又在13个月内消失。
从上述案例中可以推测，胺碘酮引起的皮肤蓝灰色色素沉着可能存在发病的组织阈值，高于该阈值时出现肤色改变，低于该阈值时皮肤色素沉着则可能消退。由此也可以看出，此类皮肤蓝灰色色素沉着可能存在可逆性。
胺碘酮所致皮肤蓝灰色色素沉着的治疗与预后
目前胺碘酮所致皮肤蓝灰色色素沉着尚无特效疗法。除了药物减量或停用外，建议避免日晒，并使用能有效防御紫外线A和紫外线B的防晒霜[9]。
胺碘酮减量或停用后，皮肤蓝灰色色素沉着通常可缓慢消退，这种可逆性一般发生在数月或数年内。然而值得注意的是，即使停用胺碘酮，有些患者仍可存在永久性色素沉着。
[1]中国生物医学工程学会心律分会中华医学会心血管病学分会,胺碘酮抗心律失常治疗应用指南工作组，胺碘酮抗心律失常治疗应用指南.中国心脏起搏与心电生理杂志,2008,22(005):377-385.
[2]Murphy RP,Canavan M.Skin Discoloration from Amiodarone.N Engl J Med.2020 Jan 16;382(3):e5.doi:10.1056/NEJMicm1906774.PMID:31940702.
[3]Sivaram CA,Beckman KJ.Images in clinical medicine.Amiodarone-induced skin discoloration.NEJM1997Dec 18;337(25):1813.doi:10.1056/NEJM199712183372505.PMID:9400038.
[4]Enseleit F,Wyss CA,Duru F,Noll G,Ruschitzka F.Images in cardiovascular medicine.The blue man:amiodarone-induced skin discoloration.Circulation.2006 Feb 7;113(5):e63.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.554303.PMID:16461825.
[5]Blackshear JL,Randle HW.Reversibility of blue-gray cutaneous discoloration from amiodarone.MayoClinProc.1991Jul;66(7):721-6.doi:10.1016/s0025-6196(12)62085-0.PMID:2072759.
[6]Epstein AE,Olshansky B,Naccarelli GV,Kennedy JI Jr,Murphy EJ,Goldschlager N.Practical Management Guide for Clinicians Who Treat Patients with Amiodarone.Am J Med.2016 May;129(5):468-75.doi:10.1016/j.amjmed.2015.08.039.Epub 2015 Nov 11.PMID:26497904.
[7]Kounis NG,Frangides C,Papadaki PJ,Zavras GM,Goudevenos J.Dose-dependent appearance and disappearance of amiodarone-induced skin pigmentation.Clin Cardiol.1996 Jul;19(7):592-4.doi:10.1002/clc.4960190713.PMID:8818442.
[8]Klein AD,Pardo RJ,Gould E,Kerdel F.Blue-gray discoloration of the face.Amiodarone-induced cutaneous hyperpigmentation.Arch Dermatol.1989 Mar;125(3):417,420-1.doi:10.1001/archderm.125.3.417b.PMID:2923451.
[9]AtıcıA,Asoğlu R,Barman HA,Şahin I.Amiodarone-related blue-gray skin discoloration.AnatolJCardiol.2019Apr;21(5):50115012.doi:10.14744/AnatolJCardiol.2019.84890.PMID:31062764;PMCID:PMC6528521.