【文献摘要】伽玛刀放射外科治疗垂体腺瘤的垂体出血发生率、危险因素及预后。

《Journal of Cancer》杂志 2021年1月1日刊载[ 12(5): 1365–1372.] 广州The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University的Junyi Fu, Yanli Li,Lisha Wu,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗垂体腺瘤的垂体出血发生率、危险因素及预后。Pituitary hemorrhage in pituitary adenomas treated with gamma knife radiosurgery: incidence, risk factors and prognosis》（doi: 10.7150/jca.52349）。

目的:探讨伽玛刀放射外科治疗垂体腺瘤后垂体出血的发生率、危险因素及预后。

垂体腺瘤是颅内最常见的原发肿瘤之一，约占所有脑肿瘤的16.7%。根据分泌生物活性激素的证据，可分为无功能垂体腺瘤(NFPAs)和功能性垂体腺瘤(FPAs)。

临床垂体卒中（Clinical pituitary apoplexy）是一种罕见的急性临床综合征，以严重头痛、突发性视觉损害和垂体腺瘤出血或梗死引起的眼肌麻痹（ophthalmoplegia）为主要表现，并发症发生显著。其在NFPAs中可能比FPAs中更为常见。一些流行病学研究报告其发生率为每年每10万居民0.17例到6.2例。近0.6% -10.0%垂体腺瘤患者发生卒中。与急性卒中相比，基于放射影像学发现或尸检的无症状的亚临床卒中更为常见，在垂体腺瘤中高达25%。垂体出血是临床或亚临床性垂体卒中的主要表现形式，在垂体腺瘤中最多可达28.1%。

高血压、颅内压、大手术、闭合性脑外伤、动态试验、血管造影、多巴胺激动剂(DAs)、以及抗凝治疗等垂体出血的诱发因素（Predisposing and precipitating factors ）已被广泛报道。放射性垂体出血（Radiation-induced pituitary hemorrhage）以前有过报道。但迄今为止只有少量病例得到报告。在我们之前的研究中，对NFPAs进行伽玛刀放射外科(GKRS)治疗失效的早期模式是垂体卒中。GKRS治疗后7例(8.6%)出现新的垂体出血。肿瘤体积(≧10cm³)为独立危险因素。GKRS是垂体腺瘤治疗中最常用的放疗技术，也是治疗中必不可少的部分，具有剂量适形性好、单次放疗精度高、聚焦性好等优点。然而，目前对GKRS治疗垂体腺瘤患者垂体出血的发生率、危险因素及预后了解甚少。

自1993年以来，广州医科大学第二附属医院应用(瑞典斯德哥尔摩Elekta公司生产的 )GKRS 治疗垂体腺瘤已有26年以上的经验。为了报道GKRS治疗垂体腺瘤后垂体出血的发生率、危险因素及预后，我们进行了一项大型单中心回顾性研究。

方法和材料:在1993年12月至2016年12月期间，在单中心对连续751例接受GKRS治疗的垂体腺瘤患者进行回顾性分析。男性271例(36.1%)，女性480例(63.9%)，中位年龄38.5岁(范围7.2-84.0)。无功能垂体腺瘤(NFPAs) 369例(49.1%)，功能性垂体腺瘤382例(50.9%)。中位随访时间为61.1个月(范围为12.1-304.4)。

主要基于以下MRI发现的征象对垂体出血作出诊断:(1)在T1加权像上为高信号(急性-亚急性阶段,图1A),(2)肿块中的液平（a fluid-fluid level in the mass）(慢性阶段,图1B),(3)在T2加权像上非常低的含铁血黄素信号(慢性阶段,图1C)。

图1.3例垂体出血的磁共振成像。A, 43岁男性，无功能垂体腺瘤(NFPA)，冠状位T1加权图像表现为高信号区域。B，69岁男性，在轴向t2加权图像上，NFPA显示流体-流体面迹象。C, 47岁男性，在冠状位T2加权像上NFPA出现一个非常低信号的区域。

所有患者都在我院行GKRS。使用B型Leksell伽玛刀，在2014年4月和Perfexion。在立体定向Leksell头架安装后，通过鞍区进行薄层立体定向MRI造影。随后，在咨询了一名医学物理师、放射肿瘤学家和神经外科医生后，制定了GKRS治疗计划。GKRS的剂量选择主要取决于肿瘤类型、肿瘤体积、到视神经和交叉的距离。肿瘤边缘中位剂量为14.4Gy(范围，8.0-30.0Gy)，中位处方等剂量为40%(范围，18.8-80.0%)。中位最大剂量为33.3 Gy(范围14-90 Gy)。

结果:本研究中88例(11.7%)患者在GKRS前诊断有垂体出血，55例(7.3%)患者在GKRS后出现新的或加重的垂体出血(不包括3例因肿瘤再生而出现的新的或恶化的垂体出血)。GKRS治疗后发生新的或加重的垂体出血的中位时间为18.9个月(范围3.1-70.7)。总的来说，在整个系列研究中，128例患者(17.0%)被诊断有垂体出血。经logistic回归校正后，无功能垂体腺瘤(NFPAs)(比值比[OR]=2.121, 95%置信区间[CI]=1.195-3.763, p=0.010)和鞍上延伸(OR=2.470, 95% CI=1.361-4.482, p=0.003)与GKRS治疗前垂体出血相关。无功能垂体腺瘤(NFPAs) (OR=3.271, 95% CI=1.278-8.373, p=0.013)与GKRS治疗后新的或加重的垂体出血相关。5例因新发或加重的垂体出血行手术切除的患者被认为GKRS治疗失效。2例新发垂体功能低下的患者被认为是由于GKRS治疗后新的或加重的垂体出血所致。

讨论：

这是最大的单中心描述GKRS治疗垂体腺瘤后垂体出血发生率、危险因素和预后的研究。在以前的研究中，临床垂体卒中是一种罕见的事件，患病率为0.6%-10%。相比之下，垂体出血包括临床和亚临床垂体卒中，并不是一种不常见的现象，发病率为14%-28%。Symon等根据320例术后标本报道垂体出血发生率为18.1%。然而，这是一个具有高比例巨大或大的复发性垂体腺瘤的队列。Yousem等人报道，基于MRI或外科检查结果，在接受内科或外科治疗或放疗的68例垂体腺瘤中，垂体出血发生率为26%。在Liu等的研究中，垂体出血发生率为28.1%。在本研究中，89.2%的患者为大腺瘤。在本研究中，我们的数据显示，GKRS治疗的患者垂体出血发生率共为17.0%，与以往的研究相似。88例(11.7%)患者在GKRS治疗前出现垂体出血，以自发性出血为主。58例(7.7%)患者在GKRS治疗后出现新的或加重的垂体出血。排除3例因肿瘤再生而出现新的或加重的垂体出血后，剩下55例(7.3%)。这是第一个报道GKRS治疗后新发或加重垂体出血发生率的研究。55例患者出现新的或加重的垂体出血的中位时间为18.9个月(范围3.1-70.7)。垂体腺瘤可伴有自发性出血。由于GKRS治疗后高发新发或加重的垂体出血，GKRS可能在垂体出血的发病机制中发挥重要作用。

GKRS可能是垂体出血的诱发因素之一。高血压、颅内压、大手术、闭合性颅脑外伤、动态试验、血管造影、多巴胺激动剂（DAs）、放疗、抗凝治疗等垂体出血的诱发因素已被广泛报道。然而，只有少数垂体出血与放射相关的病例被报道。关于垂体出血放射诱发因素的文献综述见表3。GKRS治疗垂体腺瘤患者垂体出血的发生率、危险因素及预后尚未见报道。1977年，Weisberg等报道300例患者中有14例发生临床垂体卒中。其中垂体卒中合并放射治疗8例。Wakai等研究了560例垂体腺瘤手术治疗后垂体出血的发生情况。3例术后放疗结束后不久发生卒中。1例患者放疗后出血，无急性发作。Zhang等对连续185例垂体亚临床卒中患者的临床特点、诊断、治疗及预后进行了研究。其中5例患者术前接受放疗。辐射对这些病人可能有潜在的风险。

尚不完全清楚垂体出血的病理生理学机制。血管流量减少和术中或术后低血压可能是术后垂体出血的机制。血管造影后垂体出血可能与血管痉挛或血压波动有关。动态检测引起肿瘤代谢需求增加，可能导致垂体出血。接受抗凝治疗的患者有不可避免的出血风险。垂体出血可自发性发生，无任何诱发因素。迅速扩张的腺瘤，血管密度低，超出其血供，或因漏斗或垂体上血管受压后发生缺血(从而梗死)可导致垂体出血。由于垂体出血的发生率较低，且缺乏病例对照研究，放射与垂体出血的直接因果关系尚未得到证实。推测GKRS治疗后肿瘤梗死或坏死可发生垂体出血。垂体照射后血管改变常导致慢性垂体灌注不足，并与垂体梗死和出血有关。此外，GKRS还可能破坏肿瘤新生血管，导致出血。有趣的是，本研究肿瘤缩小的中位时间为14.9个月，略短于GKRS治疗后新的或加重的垂体出血。由于GKRS治疗后垂体出血的高发生率和有趣的发生时间，新的或加重的垂体出血可能不是巧合。

在本研究中，GKRS治疗前垂体出血与NFPAs和鞍上伸展明显相关。GKRS治疗后新的或加重的垂体出血与NFPAs有关。我们还调查了性别、年龄、肿瘤体积、手术、鞍旁侵袭、高血压、糖尿病、多巴胺激动剂（DAs）、抗凝血剂、血管造影和垂体出血之间的关系，但没有发现任何关联。NFPA患者垂体卒中发生率高于功能性肿瘤39。Moller-Goede等通过回顾574例垂体腺瘤患者，分析了临床垂体卒中的发生率及危险因素。临床垂体卒中42例(7.3%)。临床垂体卒中在无功能性肿瘤和功能性肿瘤中的发生率分别为16.5%和5.0%。男性和无功能肿瘤类型被发现是临床垂体卒中的独立危险因素(p<0.001)。GKRS治疗前垂体出血与鞍上伸展相关。可能鞍上伸展压迫漏斗动脉或垂体上动脉，有垂体出血的危险。

本研究未发现GKRS治疗后垂体出血与肿瘤再生长之间的关系。然而，任何事物都有两面性。GKRS治疗后新的或加重的垂体出血的病程是可变的。GKRS治疗后新的或加重的垂体出血可能导致GKRS治疗失败或肿瘤缩小。一方面，GKRS治疗部分患者出现新的或加重的垂体出血后，肿瘤增大，可能出现急性头痛、视觉异常、垂体功能低下，需要手术切除。58例GKRS术后新发或加重的垂体出血患者中，5例因临床垂体卒中而接受手术切除，定义为GKRS治疗失败。另一方面，GKRS治疗后出现新的或加重的垂体出血可破坏垂体腺瘤。GKRS治疗后出血可能加速肿瘤缩小。因此，我们推测GKRS治疗垂体腺瘤的潜在机制之一可能是通过放射诱发垂体出血。虽然目前对GKRS单中心治疗垂体腺瘤垂体出血的发生率、危险因素及预后的研究是最多的，但仍存在一些局限性。首先，这是一项单中心回顾性研究，存在信息和选择偏差。由于患者多来自异地，我院仅有741例患者进行随访评估。因此，许多患者失去了随访。这可能会导致本研究中的选择偏差。其次，垂体出血的诊断主要基于MRI。只有一小部分病人接受了手术。部分患者未进行定期MRI随访。因此，垂体腺瘤中可能有少量的微出血消失。第三，本研究不是病例对照研究，GKRS对GKRS后新发或恶化性垂体出血的作用及机制有待进一步研究。

综上所述，我们已经论证了GKRS治疗垂体腺瘤患者垂体出血的发生率、危险因素和预后。本研究中，11.7%的患者在GKRS前诊断为垂体出血，7.3%的患者在GKRS后出现新的或加重的垂体出血(不包括3例因肿瘤再生而出现的新的或加重的垂体出血)。GKRS治疗后发生新的或加重的垂体出血的中位时间为18.9个月(范围3.1-70.7)。总的来说，17.0%的患者在整个系列中被诊断为垂体出血。NFPAs和鞍上伸展与GKRS前垂体出血相关。NFPA是GKRS治疗后新的或加重的垂体出血的独立危险因素。GKRS术后新的或加重的垂体出血可能导致GKRS治疗失败。GKRS可能是垂体出血的诱发因素之一。

结论:GKRS治疗后出现新的或加重的垂体出血并不少见。NFPA是GKRS治疗后新的或加重的垂体出血的独立危险因素。GKRS治疗后新的或加重的垂体出血可能导致GKRS治疗失效。GKRS治疗可能是垂体出血的诱发因素之一。