因为这项发现，我们与癌症的战争正在反败为胜
人体内对抗癌细胞的T细胞（图片来源：洛克菲勒大学伊丽莎白与文森特-迈耶系统癌症生物学实验室）
撰文 | 石云雷
不同于病毒或细菌感染导致的疾病，导致癌症的元凶是人体的细胞。在多种因素的刺激下，一些正常细胞中与癌症形成相关基因发生突变，它们不再遵循自然的生命周期、履行此前的功能，而是开始无限制地分裂和增长。在患者体内，这些癌细胞开始与免疫系统进行一场旷日持久的战争。
一些研究显示，在当前的癌症治疗领域，有一些十分明显的趋势——癌症患者的确诊人数在逐年增长，确诊年龄正在趋于年轻化，但得益于检测和医疗技术的进步，癌症导致的死亡率正在降低。
根据今年中国癌症协会公布的数据，近10年来，我国恶性肿瘤的5年生存期从30.9%增长到了40%，但是我国的癌症情况并不乐观。根据世界卫生组织（WHO）公布的2020年全球癌症情况报告，癌症对人类的健康和寿命依然是一个巨大的威胁。报告显示，2020年有1000万人因癌症而死，新增确诊人数1930万。在全球范围内，5个人中至少有1个人在一生中会患上癌症。而由于人口众多，中国新增的癌症确诊人数占全球的24%，因癌症而死亡的人数占全球的30%。
目前，我们已经清楚地知道癌细胞最初会向原发部位生长，随后才会扩散到人体的其他组织和器官。一旦癌症进入扩散阶段，意味着治疗它们的难度会明显提升，这也是大多数癌症患者死亡的原因。除了传统的手术切除、放疗和化疗的癌症疗法，近年来，肿瘤免疫治疗、靶向治疗由于具有较好的治疗恶性肿瘤效果，逐渐成为肿瘤治疗研究领域的热点。
在今天的“青年科学家50²论坛”上，中国科学院院士、北京生命科学研究所的研究员邵峰在报告中分享了他在人体天然免疫和肿瘤免疫治疗方面的研究工作。2019年，腾讯基金会和14位科学家发起了“科学探索奖”，这是目前国内金额最高的青年科技人才资助计划之一。而今年首次举办的“青年科学家50²论坛”是为“科学探索奖”获奖人提供的高水平、跨学科学术交流平台，并在此向公众展示优秀青年科学家们的最新探索发现。
在此次论坛中，100位“科学探索奖”获奖人提出的“十大科学技术问题”。其中“如何延缓衰老、促进机体修复，提高人类寿命？”这一问题，包含了科学界长期以来对人体发育、衰老过程，以及治愈重大疾病（如癌症和传染性疾病等）的探寻。目前，邵峰院士在天然免疫学领域的突破性研究，正在推进前沿的肿瘤免疫治疗，有望彻底治愈癌症患者，帮助人类赢得与肿瘤的这场战争，提高人类寿命。
肿瘤免疫疗法
肿瘤免疫疗法的出现和发展离不开2位免疫学家——詹姆斯·艾利森（James P Alison）和本庶佑（Tasuku Honjo）。在人体内，免疫系统一直都在侦查可能出现的异常情况。他们发现，为了顺利地生长和分裂，肿瘤细胞能影响一些免疫细胞的功能。
在肿瘤细胞所在的组织中，它们会促使一些免疫细胞表达更多的受体CTLA-4，而这种分子在和其他分子作用后，会减弱T细胞的杀伤能力。另外，肿瘤细胞能产生两种分子PD-L1和PD-L2，当T细胞上的PD-1受体识别出这些分子后，会误以为它们是正常细胞，不再杀伤这些肿瘤细胞。类似于PD-1和CTLA-4这样的分子，也被称为免疫检测位点。因为这些基础性研究，这两位免疫学家共同获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。
詹姆斯·艾利森（James P Alison）和本庶佑（Tasuku Honjo）
这些研究让人们意识到，人体的免疫系统具有很强的清除癌细胞的能力，但需要一些措施将这种能力发挥出来。目前，科学家已找到了一些解决方法，例如解除肿瘤对免疫系统的抑制（针对PD-L1/L2和CTLA-4的抗体）和让T细胞精准靶向并杀死癌细胞（如CAR-T疗法）。基于这些机制开发的肿瘤免疫疗法，在恶性肿瘤治疗方面具有较好的效果。
据今年一项发表于《科学》的研究，其中一些针对PD-L1/L2和CTLA-4的抗体药物，能较好地治疗恶性肿瘤。但可惜的是，这样的效果只能在20%的癌症患者中重现。剩下的癌症患者会对这类抗体产生耐受性，或者这些药物引发的免疫反应很弱，不足以清除其体内的肿瘤。
为了克服癌症免疫疗法中存在的问题，一些科学家开始探索一些改进措施，他们的目光开始聚集到一些可能影响人体免疫力的领域，例如肠道菌群，或者通过向癌症区域输送致病菌、病毒，来进一步刺激人体的免疫反应。而来自邵峰团队的开创性突破，可以极大地改进这一疗法，促进对恶性肿瘤的治疗。
特殊的细胞死亡方式
邵峰团队的发现，要从一种特殊的细胞死亡方式说起。高中的生物书告诉我们，人体内的细胞主要有两类死亡方式：主动的程序性死亡（例如细胞凋亡）和被动死亡（细胞坏死）。在20世纪末期，有研究人员注意到一种奇怪的现象——人体内的巨噬细胞在被病原菌入侵后，会出现一种类似细胞坏死的现象，即细胞内一些物质会流出，触发炎症反应。
但与细胞坏死不同的是，这些细胞是主动死亡的。后来，科学家将这种特殊的细胞死亡现象命名为细胞焦亡（Pyroptosis），不过，对于这一过程是如何发生的，科学家们却莫衷一是。
邵峰院士长期从事病原菌感染宿主和宿主先天性免疫等方向的研究，而巨噬细胞正是人体天然免疫系统中的一个关键组成部分。病原菌在感染人体时，通常会向人体细胞中注入一些毒性蛋白，干扰细胞内部的信号通路，使得细胞无法合成一些物质，最终导致细胞的功能紊乱。但是，当这些病原菌遇到巨噬细胞时，会出现一些意外的情况，也就是细胞焦亡。邵峰院士正是在这一过程中，寻找细胞焦亡的分子机制。
通过多年的研究，邵峰团队发现细胞焦亡更像是细胞自发启动的一种炎症反应，这种反应可以吸引其他的免疫细胞识别和杀死这些病原菌。他们向正常的巨噬细胞内注入一些病原菌的产物来诱导细胞焦亡现象，发现人体巨噬细胞中的两种蛋白酶（caspase 4和caspase 5）在细胞焦亡时被激活，这说明它们参与了细胞焦亡的过程。
这类蛋白酶能特异性地切割一些蛋白质上的某些位点，以此来改变蛋白的结构，使得蛋白具有活性或者失活。在这一家族中，某些类型的caspase分子能参与细胞的凋亡过程，如抑制细胞的DNA复制或促进细胞骨架的分解。但是，caspase 4和caspase 5并没有参与细胞凋亡过程，而是在细胞焦亡中出现，这样的差异意味着caspase 4和caspase 5下游的蛋白分子或起到了决定性作用。
但找到这个蛋白分子并不容易，对于当时的科学界来说，它是完全未知的，但唯一可以确定的是，表达这个蛋白的基因只能是人体基因组中数千个基因中的一个。借助已经较为成熟的基因工程技术——CRISPR基因敲除技术，邵峰的研究团队发现了caspase 4和caspase 5会激活同一种蛋白分子——Gasdermin D（也称为GSDMD），这是一种会在细胞膜上打孔的蛋白。
这时，他们已经大致揭示出巨噬细胞被感染后出现细胞焦亡过程的全貌。病原菌向巨噬细胞内注射内毒素（最主要是脂多糖），这会激活细胞内的caspase 4和caspase 5，而这两种蛋白会切割Gasdermin D蛋白的位点，从而被激活。Gasdermin D被切割后，它的构象会发生变化，形成一个跨膜的分子结构，27~28个Gasdermin D会在细胞膜上形成多聚体，也就是一个孔洞。这种孔洞会导致细胞无法在维持正常的渗透压，它们会吸水肿胀，而其内部的一些炎症性分子会扩散到细胞外，激发免疫反应。这就是细胞焦亡的全过程。
失控的后果
在找出细胞焦亡的机制之后，通向一些致命疾病的疗法也水到渠成。
在正常情况下，机体能利用细胞焦亡引发的炎症反应来抵御一些病原体；但这个反应一旦失控，后果会十分严重。当大量致病菌入侵人体的血液系统或其他组织，在这些区域同时出现的细胞焦亡现象可以导致全身性炎症反应综合征，包括败血症（在血液系统中产生）和脓毒症（在器官中产生），患者可能会出现危及生命的多器官功能紊乱和休克。这种疾病每年导致的死亡人数超过了乳腺癌、结肠癌和艾滋病的总和，而至今仍没有有效的药物来避免这种情况。
细胞焦亡中关键的信号通路，通过GSDMD形成的孔洞，细胞会释放出一些细胞因子，引发炎症反应。
如果能抑制过度的细胞焦亡情况，或许能带来一丝转机。在小鼠脓毒症模型中，邵峰院士的研究团队尝试敲除了小鼠体内参与细胞焦亡反应的两种关键蛋白。结果不出所料，小鼠活了下来。这项研究也显示，抑制caspase 4/caspase 5或GSDMD的药物，或许可以治疗人体的全身性炎症反应综合征。
对于人体来说，细胞焦亡在威胁生命的同时，也可能成为治疗致命癌症的稻草。
如果我们能在一些有害的细胞例如肿瘤中引发细胞焦亡，触发机体天然的免疫反应，就有希望治疗癌症。一些研究人员观察到，在癌细胞中，编码GSDMD的基因会被甲基化，无法表达。此外，癌细胞还会通过一些基因突变抑制GSDMD的功能。也就是说，癌细胞想尽可能地避免细胞焦亡。当科学家发现这一点时，治疗肿瘤的思路也开始成形了。
2020年，邵峰院士和北京大学应用化学系的刘志博合作，在《自然》杂志上发表了一篇文章。他们构建了一种特殊的、能被肿瘤细胞吸入的纳米颗粒。这种颗粒连接着GSDM家族的蛋白，在进入肿瘤细胞后能释放出来，引起细胞焦亡，使得人体的免疫系统发挥作用。
虽然促使肿瘤细胞焦亡能抑制肿瘤，但如果想要达到较好的抑制肿瘤的效果，仍需要进行多次诱导。邵峰意识到，如果将细胞焦亡和肿瘤免疫疗法相结合，或许可以避免这两种疗法的缺点，达到更好的效果。他们在小鼠实验中证明，在进行一次细胞焦亡诱导后，使用PD1抗体进行治疗，能带来很好的治疗效果，几乎能完全清除肿瘤。
肿瘤免疫疗法的出现，让人类第一次彻底治愈了恶性肿瘤。而在细胞焦亡等多种疗法的帮助下，我们或许可以让这种奇迹在更多的癌症患者身上重现。
缓解衰老，保障健康
可以说，癌症是人类通向长寿道路的一只极具挑战性的拦路虎。作为“科学探索奖”与“青年科学家50²论坛”发布的“十大科学技术问题”之一，如何延缓衰老、提升人类寿命，一直是科学家关注的目标。除了癌症，各种流行性疾病、遗传性疾病以及和衰老相关的疾病，也都是人体在按照生物时钟发育、成熟和衰老的过程中，遭遇的一个个阻碍。这些疾病会导致大部分患者的寿命明显缩短，通过了解这些疾病产生的具体原因，科学家能找到多种有效的方式来根治这些疾病，缓解人类衰老，甚至有可能进一步延长人类的寿命。
从当前的研究来看，延缓衰老和根治癌症都是存在于细胞水平上的难题。正如了解细胞焦亡的过程一样，当我们掌握了这些细胞衰老、死亡的信号通路，也能了解到这些过程是否能被减速，以及外在因素可能对此产生怎样的影响。
目前，科学家已经找到了一些能延长模式生物（例如秀丽线虫、果蝇寿命和小鼠）的方法。在20世纪40年代，一些科学家发现限制热量摄入能缓解衰老，证明了衰老过程可以被改变。
而随着相关检测技术的发展，科学家发现越来越多和衰老相关的基因和信号通路。例如，当糖脂代谢异常时，会引发糖尿病、脂肪肝、心血管疾病以及多种癌症等，而这种异常与胰岛素及相关的信号通路密切相关。通过小鼠实验，一些科学家发现抑制这些信号通路，能缓解小鼠的早衰症状，明显延长寿命。除此之外，在这些动物体内，一些和代谢调节、免疫调节、生物大分子合成、DNA修复和线粒体稳定性相关的信号通路，也和衰老密切相关。
相比于这些简单的模式生物，延缓人类衰老就要复杂得多了。这样的复杂性不仅体现在我们对人一生中正常的发展过程还没有完全掌握、对很多和衰老相关的信号通路还不甚了解，还体现在我们需要尽可能地将人体中的30万亿个细胞维持在同一个衰老节奏上，避免一些重要的细胞、器官在中途提前罢工。我们需要更好的基础性研究和治疗方法，来帮助人体行驶在正常轨道上。