［病例讨论］（22）EMS患者孕中期频繁宫缩病因分析及用药选择的讨论
刘珊 陕妇幼
2018-3-20 20:50
现病史：2017年末还未移植意外自然怀孕，孕12周查NT 正常，B超提示：宫颈管3.6cm（既往宫腔镜7次，宫颈内口息肉电切，担心宫颈机能不全），孕16周查无创DNA正常，彩超示宫颈管3.3cm。孕25周（宝宝比实际孕周大十天左右），出现无痛性宫缩，阴超示宫颈3.1。服用舒喘灵一天依旧十几次宫缩。收入院后静点硫酸镁，23:00到凌晨5点宫缩7次，5:55静点安保，一分钟五滴，至7:30仅小便后腹硬一次。安保打了一天，从早6：00到20:50有17次宫缩。
既往史：2008年因右侧巧囊+畸胎瘤行开腹取巧囊+畸胎瘤切除+阑尾切除术，2011年双侧巧囊复发，较小。2012年结婚，监测卵泡总黄素化。2013-2017年IVF取卵4次，移植7次：失败6次，2016关菁手术左侧输卵管切除，清除內异灶，发现盆腔粘连极重，术后移植怀孕，空囊1次（胚染异常）。2017年赴美行三代试管：经ICSI-PGS获得4枚正常胚胎，全部冷冻。
提问：各位老师，帮忙讨论以下这个病例，还能上什么药，来抑制宫缩呢？
郭仲杰 广药三院
单纯反复宫缩，没有合并出血等情况，没有宫颈缩短，不一定要很强烈地去抑制宫缩。反而搞清原因才是重点，有没有感染、生殖道感染、泌尿系感染？血常规、C反应蛋白、降钙素原、阴道分泌物培养、尿常规，这些全部是可以快速反映感染可能性的指标。
利托君用够剂量没有，孕妇心率是否达到β受体占满的水平呢？使用利托君其实有一个很重要的要点，就是监测孕妇心率，对于没有使用禁忌者，心率应控制在110bpm左右才能认为利托君达到抑制宫缩的血药浓度啊！
我们专科目前用于抑制宫缩，都是以阿托西班为首选了，控制了之后才慢慢降级到其他抑制剂。反正我认为现在只要不是破产边缘，就直接上阿托西班，这个胎儿保不住，前面的一切都是白费！这个胎儿保住了，前面砸的都是有价值的。这是机会成本和沉没成本的问题。我们前两天才做了一个宫口已经来了2cm的挽救性环扎，全靠阿托西班减低子宫张力。
应该说，医疗本身分专科有其合理性，但是也把患者这个整体割裂了。患者生病本来就不是某个器官某个系统的问题，孕妇更加特殊，是两个个体，如果无法很好地整合所有情况综合考量，恐怕很难真正给到患者最佳治疗效果？既然是不良妊娠病例，这必须考虑到产科、内科、外科等全部情况，否则很难说真正能够解决这个问题。立足于专科疾病，建立“患者”整体观，再到“人群”防治，这是我个人的医学观点。说多了，见笑了！
刘珊 陕妇幼
老师们，如果不是感染，那我能想到的原因就两点：
1.免疫排斥？那早怎么不排斥呢？但是母儿血型不合也是中孕以后才发生的免疫反应，所以真的就是免疫问题了，能不能给点白芍总苷试一下效果呢？
2.考虑子宫在24周增大，敏感性增加；患者既往内异症病史、盆腔失去解剖结构，但没有腺肌症。如果是这个原因，其实也是可以用白芍压压内异症。我也想着也许抑制了免疫就不宫缩了。每日如果24小时阿托西班6-7千元，如果真的一直保到孕34周要50万元了。
舒静 浙江省人民医院生殖中心
阿托西班也并非那么神，我们应用的经验不多，但从个别案例看也未必优于安宝。 按照说明书上的24小时一个全量不到2万。
付锦华 山东潍坊市人民医院
如果总是宫缩控制不住，我建议用蛋白。我这里有部分病人，用了蛋白后，宫缩明显少了。特别是那种孕后就腰痛的，用蛋白可见奇效！
刘湘源 北医三院
由于免疫导致的宫缩，我曾用环孢素疗效也不错。
付锦华 山东潍坊市人民医院
刘主任说的很对，环孢素也是其中一个，有时效果不错！我是如果环孢素用了仍然不好，或有的人是乙肝大三阳，HPV感染或有甲状腺癌的，不敢用环孢素，就再考虑蛋白！
刘珊 陕妇幼 2018-3-22 21:01
汇报一下病人现况：
1.换了阿托西班联合白芍，患者自觉效果不大，宫缩更频发。
2.阿托西班至少要用48h，告知患者白芍抑制免疫细胞的活化需要时间，已经活化的炎症细胞和炎症因子不好抑制，让患者耐心等待。
3.参考刘铭教授的文章大致意思是，这些宫缩抑制剂仅仅对于早产前促胎肺成熟作用显著，争取促胎肺成熟的时间。
用于这种28周之前，有时候确实效果不好。就是因为没有找到宫缩的原因。
且越是小于28周的越效果不好。
4.今日已经换成安保了，本打算要使用刘湘源教授推荐的环孢素了，结果突然宫缩变少了，今天只有两次宫缩，患者很高兴。
总结，其实阿托西班还是起作用了。白芍的免疫抑制、抗炎作用也不可小觑。白芍总苷全面抑制免疫。而环孢素是抑制T细胞。白芍机制我查了很多文献，还不是很清楚。
打算让患者以后出院了再自行琢磨白芍是否有用，逐步减量。严重时考虑环孢素。日后再给大家汇报战况。
王若光 若光医学研究中心
看了上面记录，意见很多，提示对阻止宫缩大家理解仍然有限。这个病例是巧克力囊肿及EMS病灶清除后自然妊娠成功。这种病例阻止宫缩有难度，但也可以做到阻止。如果处理不恰当，宫缩加强几乎不可阻档。这种病例宫缩在妊娠中期后进入风险期，宫缩主要与雌激素因素和前列腺素活性有关，而雌激素效应与前列腺素因素又相互关联。雌激素主要是增加子宫平滑肌对内源性催产素的敏感性，前列腺素合成增加与雌激素水平以及雌孕雄水平失衡、EMS病史有关，同时需要关注阴道炎症。母胎界面的网络炎症因子启动是宫缩加强的因素，也会存在母胎界面的血栓形成。阻止这种宫缩一是需要对抗雌激素效应，对抗雌激素的致炎效应，二是阻止前列腺素的瀑布效应。不然妊娠失败估计难以避免。宫缩时不建议用药太乱。
刘珊 陕妇幼
王教授，对于这种情况，您的建议用药一般什么效果较好呢？
王若光 若光医学研究中心
一是马上使用地屈孕酮，可以对抗雌激素效应及终止前列腺素效应。二是中药，单纯白芍效果微弱，可以复方制剂，中药安胎方中如桑寄生，川续断，菟丝子，陈皮，砂仁，钩藤等主要有效成分为黄酮类，抗凝和对抗前列腺素，阻止宫缩很有效。
舒喘灵和安宝为β2受体激素剂，作用于平滑肌时间很短，并且对于子宫平滑肌由于雌激素和前列腺素效应引起的宫缩，作用微弱。
阿托西班为合成肽类，竞争性抑制受体结合，对抗催产素产生作用。作用较单一。其他风湿免疫药物阻止宫缩如果对前列腺系统不起阻止作用，则阻止宫缩作用也很弱。
阻止宫缩需要根据不同情况、不同原因，具体分析宫缩原因，针对性用药才能有效。如果是血栓原因，导致血小板聚集--崩解--释放前列腺素时，则对抗血小板是有效的。如果是单胺类血管活性物质类诱发宫缩，则β2受体激动剂，以及钙道拮抗剂有效。炎症网络因子诱发宫缩，抗炎及糖皮质激素，控制原发因素更有效。
但无论各种宫缩，地屈孕酮（孕酮）方法是最为有效的方法，也是较全面阻止诱发宫缩机制的方法。这也是为什么早产指南中建议使用孕酮的原因。地屈孕酮对CA125升高、肿瘤坏死因子等网络因子启动、雌激素效应等，均具有对抗作用。但地屈孕酮与黄体酮等孕酮制剂又有不同，黄体酮制剂受体是四方面，地屈孕酮是一个方面，因此，对抗雌激素效应上，地屈孕酮更优。而宫缩中雌激素效应明显的，就是子宫内膜异位症相关，以及试管婴儿相关的宫缩。这类宫缩均合并雌激素增加，以及雌激素效应带来的促炎效应增加有关。