Sci Transl Med| 短链脂肪酸丙酸盐增加胰高血糖素和FABP4的产生，损害小鼠和人的胰岛素作用

推荐：江舜尧

编译：一心

编辑：马莉

美国哈佛陈曾熙公共卫生学院遗传与复杂疾病系和萨布里·艾克中心Amir Tirosh, Ediz S. Calay和Gurol Tuncman等人于2019年4月24日在《Science Translational Medicine》上发表题目为《The short-chain fatty acid propionate increases glucagon and FABP4 production, impairing insulin action in mice and humans》的文章。

研究人员发现将小鼠长期暴露于每日低剂量的丙酸盐会导致体重逐渐增加和胰岛素抵抗，其原因是丙酸盐诱导小鼠餐后高血糖症，导致了反调节激素反应，该研究揭示了人类饮食中丙酸盐对胰岛素抵抗和肥胖发展的潜在影响。

文章摘要

研究背景：短链脂肪酸丙酸盐是由肠道微生物内源性产生的一种强有力的霉菌抑制剂，被广泛用作食品防腐剂。虽然丙酸盐在食品防腐剂中的使用被美国食品和药物管理局认为是安全的，但在人体中丙酸盐的代谢影响尚不清楚。

结果：本文报道了丙酸盐在交感神经系激活的介导下诱导小鼠肝脏葡萄糖产生的增加，以及随后禁食反调节激素循环浓度的激增:去甲肾上腺素、胰高血糖素和脂肪酸结合蛋白4(FAP4或aP2)。缺乏Fabp4或肝胰高血糖素受体的小鼠能抵抗丙酸盐的影响，并且没有出现内源性葡萄糖的增加。为了评估我们观察到的潜在转化影响，我们对健康志愿者进行了双盲安慰剂对照交叉研究，与安慰剂补充膳食相比，在混合膳食中添加与用作食品防腐剂浓度相似的丙酸盐，导致志愿者餐后胰高血糖素、FABP4和去甲肾上腺素浓度增加，进而导致血糖升高和代偿性高胰岛素血症。并且用相当于食品防腐剂的低剂量丙酸盐对小鼠进行慢性治疗，导致小鼠肥胖和胰岛素抵抗增加。

结论：外源性丙酸盐导致交感神经系的快速激活，进而导致胰高血糖素和FABP4的增加。这两种禁食激素在餐后状态下的激增驱动内源性葡萄糖的增加，可能是由于糖原分解，导致高血糖症和代偿性高胰岛素血症。在小鼠中观察到的对高剂量丙酸盐的激素反应也在给予相当于加工食品剂量的人身上观察到，尽管人体的高血糖反应较轻。

文中重要图片说明

1 | 丙酸酯诱导小鼠高血糖。

图2 | 丙酸盐通过胰高血糖素和FABP4诱导高血糖症。

图3 | 丙酸盐的激素和代谢作用是由交感神经系的激活介导的。

图4 | 丙酸盐在人类志愿者体中的代谢和激素效应。

图5 | 慢性丙酸盐处理诱导小鼠FABP4依赖性体重增加并损害葡萄糖稳态。

图6 | 超重和肥胖人群血浆中的丙酸盐与胰岛素抵抗的相关性。

图S1 | 丙酸盐诱导小鼠高血糖和高胰岛素血症。

图S2 | Fabp4缺乏不会影响丙酸盐给药后胰高血糖素的分泌。

图S3 | 交感神经阻滞对血糖的影响。

图S4 | 高胰岛素-正常血糖间的研究结果。

图S5 | 本研究中提出的数据模型。