OmecamtivMecarbil公斤级制备工艺

这里介绍Omecamtiv Mecarbil的公斤级合成工艺。

该化合物的构建主要在于脲的构建，通过逆合成分析，采用的是胺2和异氰酸酯3或胺基甲酸苯酯4进行缩合制备。

床前期API的供应主要采用shcheme2的合成方法。但是该方法存在一些明显的缺点不利于进一步放大：

1. 第一步原料7比较昂贵

2. 第一步需要当量的镍催化剂

3. 第一步温度高达200°C

4. 第一步反应时间长，需要数天

5. 第二步还原胺化有过度还原以及多烷基化杂质生成，需要繁琐的成盐和游离过程除去杂质。

6. 中间体异氰酸酯3无法长期使用，因为它是一种不稳定的油。并且在储存的过程中会变质，生成二聚或者三聚杂质。

7. 因为异氰酸酯具有致突变性，需要增加一道在醇溶剂中进行重结晶步骤来完全除去异氰酸酯。

8. 通过该结晶最终得到的产品呈细针状，结块成团，非常难过滤，耗时长，并且干燥也要很长时间。

鉴于这些缺点，需要更加robust的工艺来进一步提供API。

首先是2的合成上需要改进。

换成了scheme 3的溴代+取代的方式。

其中溴代有2取代杂质生成，但是后续只有单取代12可以和5反应，成盐可以除去杂质13，以63%收率99%纯度得到化合物14.  虽然纯度合格，但是收率偏低，浪费了不少物料。最终通过加入还原剂HPO(OEt)2的方法，将二溴化合物13还原成目标化合物12，总收率提高到81%，LC纯度达到99%。

紧接着是硝基还原步骤，中间有较多的过渡态，如果还原不彻底，会有较多中间态杂质。需要进行仔细控制，才能保证工艺进行地比较顺利。从MeOH/H2O中进行重结晶比较有挑战性，需要使用浓盐水作为反相溶剂，才能保证较高的回收率，然后再通过淋洗除去NaCl。

通过在线红外监测，可以发现中间有明显的羟胺生成:

还原过程中，温度不宜过高，否则有脱苄杂质生成，一般控制温度在25°C以下。

最终在工厂放大工艺如下：经过了部分调整，先进性游离再还原

由于异氰酸酯不稳定，改用其他策略，通过与胺基甲酸酯进行缩合，进行条件筛选，最终确定使用苯酯效果最好。

最终整体工艺：生产了248kg

文中还有不少重结晶细节，感兴趣的同学可以细细看下原文

原始文献：OPRD 2019 APSP

DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00200

总结：

1. 反应的过程中，如果有大量的物料损失，应考虑一些技巧进行物料回收，达到高收率。这个是合成上的策略，不要以为工艺上可以除去，任由物料损失。基本上大小杂质通过合理的化学控制，都是可以明显提高收率的，要注意去开发方法来提高收率。

2. 脲的合成策略。异氰酸酯如果不稳定，可以使用氨基甲酸苯酯进行缩合