心脏移植后为何会发生高血压？
2020-10-10 10:46
心脏移植是多数终末期心力衰竭患者治愈的唯一手段。随着手术技术和免疫抑制方案的巨大进步，心脏移植后1年生存率平均为90%，5年生存率平均为72.5%。然而，高血压是心脏移植后最常见的并发症之一，移植后1年发生率为75%，5年高达90%。
与普通人群不同，高血压的传统风险因素与移植后HTN关联并不显著。免疫抑制治疗和心脏神经切除导致的生理变化已被证实为移植后高血压发生的关键因素。
高血压是心衰最重要的危险因素之一，高达91%的心衰患者合并高血压。尽管大多数终末期心衰患者因心输出量减少而出现低血压，但移植后的心脏生理变化使得高血压成为心脏移植后最常见的并发症。
病理生理
导致移植后高血压的确切机制仍不清楚，但学者已提出一些与供体和受体自身相关的因素。
激素信号通路
心脏神经切除后，对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制不足，利尿和利钠作用减弱可能是水钠潴留的重要原因。水钠稳态破坏与移植后早期高血压密切相关。
此外，心脏移植后夜间血压下降率过低也是移植后高血压的原因，可能与心脏去神经支配导致的传入和传出压力感受器反射受损有关。
供体和受体风险因素
一些供体特征与移植后高血压相关，包括供者高血压史、高龄、男性和供体-受体体型不匹配。上述因素引起血管顺应性丧失、僵硬，从而导致移植后高血压。
在评估移植后HTN发生风险时，需要考虑受者的年龄、种族、体重指数、既往糖尿病和阻塞性睡眠呼吸暂停[4]等传统风险因素。
与非缺血性心肌病患者相比，缺血性心肌病患者更有可能发生早期和晚期移植后高血压。心脏移植术后肾功能不全也可能通过肾小管功能障碍和RAAS激活引起HTN，但肾功能不全对移植后HTN的影响较小。
免疫抑制治疗
糖皮质激素
几十年来，激素作为心脏移植患者的维持免疫抑制治疗发挥了关键作用。然而，由于其长期副作用，许多移植中心采用了早期停用激素的策略。激素诱导的全身血管阻力增加是引起血压升高的主要机制。
激素通过增加血管紧张素II受体IA启动子活性增加平滑肌细胞血管紧张素II受体IA mRNA和蛋白丰度。此外，糖皮质激素作用于位于血管内皮的受体引起一氧化氮释放下调。
钙调磷酸酶抑制剂
自1980年投入使用以来，钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)已成为免疫抑制治疗的基石。其与类固醇联合使用可使心脏移植后排斥反应的发生率急剧下降。然而，其长期使用显著增加高血压风险。
环孢素诱导入球小动脉收缩，导致肾血管阻力增加，同时肾小球滤过率和肾血流量降低。一般认为入球小动脉的血管收缩效应是由血管收缩物质（即血栓素生成增加）和血管扩张物质（即前列环素生成减少）之间的不平衡介导的。他克莫司刺激肾脏钠氯协同转运蛋白导致钠潴留（图1)。
图1 移植术后高血压的发生机制
环孢素和他克莫司均可激活RAAS并增强肾上腺素能活性。由于不良反应较轻，大多数移植中心现在使用他克莫司代替环孢素。
心脏移植后高血压的治疗
血压目标
国际心肺移植学会最近的指南建议，移植后高血压患者应达到与一般人群相似的血压目标。因此心脏移植术后患者的目标血压应低于130/80 mmHg。
饮食调整
与所有高血压患者一样，改变生活方式对心脏移植后的血压控制至关重要。移植后患者通常为盐敏感性高血压，对低钠饮食反应良好。
调整免疫抑制治疗策略
可考虑调整免疫抑制治疗避免高血压；但是必须仔细权衡改善BP控制的获益与移植物排斥的可能增加风险。
减少CNI剂量可改善血压控制并允许减少降压药物的剂量。
改用非CNI类免疫抑制方案可降低肾衰竭风险并改善BP。在肾功能不全的晚期心脏移植受者中，麦考酚酯和西罗莫司作为非CNI型免疫抑制剂改善肾功能的作用优于CNI。
合理选择降压药物
降压药物的选择（表1）必须个体化考虑合并症，如糖尿病和肾功能不全。移植后高血压通常需要联合药物治疗以达到目标血压。全身血管阻力持续升高常见于术后早期，可能是血管舒张功能障碍所致。因此，外周血管扩张剂可能为血压控制提供安全有效的选择。
表1 心脏移植后患者的降压药物选择
钙通道阻滞剂
二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)常用于移植后早期的血压控制。这些药物可有效降低全身血管阻力，从而抵消CNI对血管平滑肌的作用[64]。
CCB的药物相互作用少，在肾或肝功能不全的患者中通常耐受性良好，但不可用于外周水肿。氨氯地平、硝苯地平和非洛地平是首选药物之一。尼卡地平确实可增加CNI血要浓度，因此应慎用。一些数据显示CCB可逆转CNI引起的一些肾内血管收缩，表明可能具有肾脏保护作用。
非二氢吡啶类CCB（地尔硫卓和维拉帕米）通过抑制CYP450酶升高血清CNI水平，应慎用。
利尿剂
由于RAAS被抑制和对血容量扩张反应受损，移植后早期使用袢利尿剂可能有助于血压控制。氢氯噻嗪和氯噻酮可用于心脏移植受者，但是肾功能不全患者应慎用。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂
由于肾素水平较低，ACEI和ARB在移植后早期的应用价值有限。随着时间的推移，通常在6-12个月后受者的肾素水平开始升高，阻断RAAS效果较好。ACEI/ARB还可有效减轻蛋白尿，提供一定程度的肾脏保护作用。
所有合并糖尿病的移植者应在血压允许的情况下接受RAAS阻断治疗。目前，尚无足够的数据为心脏移植患者使用盐皮质激素受体拮抗剂提出建议。
其他降压药
β受体阻滞剂相对安全有效，尤其是新一代药物奈必洛尔尤其通过内源性NO刺激提供血管舒张特性。由于其负性变时作用和可能对右心室的负面影响，通常在移植后早期避免使用。
α受体阻滞剂，如多沙唑嗪，已被证明安全有效。也可使用中枢作用的α受体阻滞剂，但不良反应较严重。
肼屈嗪在肾功能不全中是安全的，药物相互作用甚少。然而，所需的给药频率高可能限制其长期使用。
根据合并症类型选择合理的降压药物
小结
高血压是心脏移植后的常见并发症，了解其病理生理学机制对指导治疗至关重要。限制钠摄入、调整免疫抑制方案和个性化的药物治疗通常能实现目标血压。
降压药物的选择必须基于时间（移植后早期/晚期阶段）、肾功能、合并症和可能的药物相互作用。尽管CCB和袢利尿剂是心脏移植后早期的首选药物，但ACEI/ARB在移植后晚期仍有使用价值，尤其是对糖尿病和存在蛋白尿的患者。
参考文献
1. Lund LH, Edwards LB, Dipchand AI, et al. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirty-third adult heart transplantation report-2016; focus theme: primary diagnostic indications for transplant. J Heart Lung Transplant 2016; 35:1158–1169.
2. Lund LH, Edwards LB, Kucheryavaya AY, et al. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirty-fifirst offificial adult heart transplant report – focus theme: retransplantation. J Heart Lung Transplant 2014; 33:996–1008.
3. Aparicio LS, Alfifie J, Barochiner J, et al. Hypertension: the neglected complication of transplantation. TSRN Hypertens 2013; 2013:1–10.
4. Heidenreich PA, Albert NM, Allen LA, et al. Forecasting the impact of heart failure in the united states a policy statement from the american heart association. Circ Hear Fail 2013; 6:606–619.
5. Cugini P, Chiera A, Scibilia G, et al. Who are the 'nondippers’: an insight from the ambulatory monitoring of arterial pressure in heart transplant patients. Recenti Prog Med 1997; 88:212–216.
6. Wallerath T, Witte K, Schafer SC, et al. Down-regulation of the expression of endothelial NO synthase is likely to contribute to glucocorticoid-mediated hypertension. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96:13357–13362.
7. Costanzo MR, Dipchand A, Starling R, et al. The International Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines for the care of heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant 2010; 29:914–956.
8. Campbell PT, Krim SR. Hypertension in cardiac transplant recipients: tackling a new face of an old foe. Curr Opin Cardiol. 2020 Jul;35(4):368-375.
9. Groetzner J, Kaczmarek I, Schulz U, et al. Mycophenolate and sirolimus as calcineurin inhibitor-free immunosuppression improves renal function better than calcineurin inhibitor-reduction in late cardiac transplant recipients with chronic renal failure. Transplantation 2009; 87:726–733.
10. Weir MR, Salzberg DJ. Management of hypertension in the transplant patient. J Am Soc Hypertens 2011; 5:425–432.
11. Martı´nez Castelao A, Iberno´ n M, Sarrias X, et al. Doxazosin GITS trough to peak ratio and 24-h blood pressure monitoring in the management of hypertension in renal transplant patients. Transplant Proc 2003; 35:1736–1738.