2021 AACR| 聚焦肿瘤耐药创新疗法！这家公司公布4个项目临床前数据 / 四六文摘

4月13日，ORIC公司在AACR会议上展示了4个临床前项目海报。

ORIC-101:糖皮质激素受体（GR）拮抗剂

雄激素剥夺疗法（ADT）加或不加抗雄激素药物(如恩杂鲁胺)是晚期前列腺癌(PC)的主要治疗方法。然而，抗雄激素治疗后复发的患者需要新的治疗策略。糖皮质激素受体(GR)被认为是一种潜在的抗雄激素旁路机制。PC临床前模型已证实GR拮抗剂ORIC-101可以逆转GR介导的恩杂鲁胺耐药。

PI3K/AKT通路的激活是一个预后不良的因素，可能也是抗雄激素治疗的另一个潜在耐药性机制。AKT抑制剂联合ADT或抗雄激素药物正在被开发用于临床。

ORIC-101是一款口服有效的小分子GR拮抗剂，具有良好的细胞色素P450抑制作用，并且未表现出AR（雄激素受体）激动活性，因此被认为适合与抗雄激素药物如恩杂鲁胺联用。

此次会议汇报重点包括①临床前研究证明抗雄激素药物与AKT抑制剂联用导致GR的上调和激活，驱动耐药发生。

②临床前模型中，ORIC-101作为GR拮抗剂可克服GR驱动的恩杂鲁胺与AKT抑制剂所产生的耐药，并恢复抗肿瘤活性。③在PTEN野生型和无PTEN基因表达前列腺模型中均可观察到ORIC-101的疗效。

ORIC公司正在开展ORIC-101联合恩杂鲁胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的Ib期临床研究（NCT04033328）。

ORIC-533: CD73抑制剂

CD73通过增加腺苷的产生介导免疫抑制和治疗耐药性。

RIC-533是一种高效、选择性口服CD73抑制剂，临床前研究显示，与抗体和其他小分子CD73抑制剂相比，ORIC-533具有更高的效价强度。

无论在高或是低水平AMP（范围：6μM-1mM）环境中，纳摩尔浓度的ORIC-533能够有效促进细胞毒性T细胞、IFNγ（γ-干扰素）、TNFα（肿瘤坏死因子α）增殖，与AB-680（Arcus公司开发的一款CD73抑制剂）或AZD4635(腺苷A2A受体拮抗剂)等相比有显著差异。而腺苷受体A2A或A2A/B抑制剂仅能在低微摩尔AMP的情况下促进 T细胞功能。

ORIC公司预计将于2021年上半年提交ORIC-533的IND申请。

ORIC-944: PRC2抑制剂

多梳抑制复合物2(PRC2)与组蛋白3第27位赖氨酸（H3K27）的甲基化相关，H3K27的甲基化会导致抑癌基因的转录沉默，使得肿瘤细胞生长。抑制PRC2的组蛋白甲基转移酶EZH2的活性可达到肿瘤抑制作用。由于核心亚基胚胎外胚层发育蛋白（EED）作为调解蛋白，对EZH2的活性具有增强作用，抑制EED也可达到抑制H3K27甲基化目的。