TMB≥16mut/Mb的多种实体瘤患者接受免疫治疗或能提高疗效 | 2021 AACR

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TMB的最佳临界值多少才能达到免疫治疗的最佳疗效？

高肿瘤突变负荷(TMB-H)与更高的新抗原表达相关，因此TMB-H有可能使得肿瘤对癌症免疫治疗更敏感。近年来的研究表明，TMB-H状态与免疫检查点抑制剂（包括靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂）的应答改善有关。

基于KEYNOTE-158研究，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于TMB≥10 mut/Mb的实体肿瘤患者。然而，目前还没有明确最佳的TMB值来最大限度地提高泛瘤种人群的疗效。

4月12日，2021美国癌症研究协会年会（AACR）的“Late-Breaking Minisymposium 2”专场上，Claire F. Friedman教授口头汇报了“阿替利珠单抗治疗高肿瘤突变负荷（TMB）实体瘤的疗效：MyPathway队列研究”的结果。MyPathway研究队列是一项多篮子研究，研究人员对阿替利珠单抗治疗的多种晚期实体瘤和高TMB患者进行了疗效分析。

图1：MyPathway队列研究截图

既往的回顾性研究显示TMB≥16mut/Mb可作为阿替利珠单抗治疗反应增强的一个阈值，在不同瘤种中可以通过增强肿瘤特定T细胞的应答来提高疗效。本研究对以TMB≥16mut/Mb或TMB≥10和＜16mut/Mb为特征的晚期实体瘤患者进行了阿替利珠单抗治疗的队列分析。

研究入组符合条件的患者年龄≥18岁，既往经CLIA认证的TMB≥10 mut/Mb的晚期实体瘤。患者接受阿替利珠单抗 1200 mg IV，每3周/次。根据FoundationOne CDx (F1CDx)，计划的主要终点是TMB≥16 mut/Mb的患者的客观缓解率(ORR)。其它终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。通过F1CDx对TMB≥10和<16 mut/Mb的患者进行单独分析，通过CLIA对TMB进行分析。

图2：研究设计

1 TMB≥16mut/Mb患者ORR达38.1%、DCR 61.9%、OS 19.8个月

研究纳入20种肿瘤类型的121例患者，经任何CLIA检测，TMB≥10 mut/Mb的患者可评估疗效。经F1CDx检测的42例TMB≥16mut/Mb患者的主要疗效人群中，经证实的研究者评估的ORR为38.1%，而TMB≥10mut/Mb和<16mut/Mb患者的ORR为2.1%；两组均未达到DOR中位数。

经F1CDx检测的TMB≥16 mut/Mb肿瘤患者和TMB≥10mut/Mb和<16mut/Mb患者的中位随访时间分别为11.7个月和7.5个月。两组的DCR分别为61.9% vs 22.9%；中位PFS为5.7 vs 1.8个月；中位OS为19.8 vs 11.4个月。在经任何CLIA检测中，TMB≥16 mut/Mb的患者中，ORR为28.6%，DCR为55.4%。不同类型的肿瘤均有应答。

图3：主要终点和次要终点结果

2 ORR与F1CDx-TMB临界值之间存在显著相关性

探索性临床结果显示，经任何CLIA检测，TMB≥16mut/Mb组的ORR均高于TMB≥10和＜16mut/Mb组（28.6% vs 3.1%）。Mypathway研究结果显示，ORR与F1CDx-TMB临界值之间存在显著的统计学相关性（临界值前TMB每增加1 mut/Mb时响应的对数比值比：斜率0.119，95％CI 0.078-0.160）。

图4：ORR与F1CDxTMB临界值的关系

3 TMB≥16 mut/Mb MSI-H的患者ORR 54.5%

根据患者MSI 状态评估的临床疗效结果显示，在F1CDx检测的TMB≥16 mut/Mb肿瘤患者中，高微卫星不稳定性(MSI-H)患者的ORR为54.5%，微卫星稳定/低水平肿瘤的ORR为30.0%。

图5. 根据MSI状态评估的疗效结果

4 PD-L1表达水平更高的TMB≥16 mut/Mb患者的ORR更高

根据患者PD-L1态评估的临床疗效结果显示，在F1CDx检测的TMB≥16 mut/Mb肿瘤患者中，PD-L1 TPS ≥50%患者的ORR为50%，PD-L1 CPS ≥50%患者的ORR为40%。这提示我们PD-L1水平表达越高的患者，其疗效反应更佳。

图6. 根据PD-L1状态评估的疗效结果

5 TMB≥16 mut/Mb不同瘤种的患者治疗应答

10例结直肠癌患者中，ORR为70%（其中有7例应答患者为MSI-NH）；2例胆道癌患者中，1例MSI-NH的患者达到完全缓解（CR）；此外，在MSI-NH的乳腺癌(1/7)、原发部位不明癌症(2/3)、头颈癌(1/3)和肾上腺皮质癌患者中观察到应答；在胰腺癌(1/1)、宫颈癌(1/1)和前列腺癌(1/2)的MSI-H患者中也观察到应答。

图6. 根据不同瘤种评估的疗效结果

小结

总的来说，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗单药治疗在F1CDxTMB≥16 mut/Mb的患者中经证实的ORR为38.1% (n=42)。并且在多种晚期实体瘤类型中观察到治疗反应。然而，F1CDxTMB≥10mut/Mb和<16mut/Mb患者经证实的ORR为2.1%，疗效有限。

因此，该研究得出结论：不管MSI状态如何，在F1CDx TMB≥16 mut/Mb肿瘤患者中观察到有意义的临床活性。这表明除了微卫星因素以外，还有基因组学机制驱动TMB-H肿瘤患者对阿替利珠单抗治疗的治疗反应，期待进一步的研究探索。

本文首发：医学界肿瘤频道