人菌一生缘，肠道菌群如何影响人体健康？
编者按：
微生物组是一个需要涉及多个学科的知识的领域，跨学科合作有助于推动这一领域的发展。为此，2020 年，美国弗吉尼亚大学（University of Virginia）开展了跨大学微生物组计划，旨在建立一个中心，以更好地推动弗吉尼亚大学微生物组研究。
今天，我们共同关注弗吉尼亚大学在微生物组领域做出的工作，看看这所大学将如何讲述微生物组与人之间的故事。
① 推动微生物组：TUMI
弗吉尼亚大学的研究人员每天都在研究人类肠道中的微生物组是如何影响人类健康的，从大脑发育到抗肿瘤作用。
这其中的联系数不胜数，而且结果常常令人感到惊讶。例如，母亲的肠道微生物组可能影响婴儿大脑的发育和其产后的心理健康。再比如，不健康的肠道可能导致抑郁症或转移性乳腺癌。
当然，研究人员的研究发现远不止此。2020 年春天，美国佛吉尼亚大学发起了一项新的项目——跨大学微生物组计划（Trans-University Microbiome Initiative，以下简称为“TUMI”），将有助于为研究人员提供关键性资源，从用于微生物培养和研究的专用性无菌实验室，到能够处理大量数据以便识别、追踪和研究细菌的尖端计算机网络。
那么，在整个生命周期中，肠道菌群究竟会如何影响人体健康呢？让我们进一步了解弗吉尼亚大学所做出的研究成果。
② 母亲肠道微生物组与神经发育障碍
2018 年，弗吉尼亚大学脑免疫和神经胶质中心的神经科学家 John Lukens 及其同事发表了一项研究，研究认为母亲怀孕期间的微生物组与孩子患自闭症谱系障碍的风险具有相关性。
当时 Lukens 表示：“微生物组可以通过多种方式影响大脑的发育，微生物组对后代免疫系统应对感染伤害或应激反应能力至关重要。”
研究人员表示，不健康的微生物组可能会导致婴儿更易患神经发育障碍，目前已经发现了二者之间存在明确的关联性，而研究人员正在积极寻找改变微生物组的方法，包括饮食、益生菌补充剂或粪菌移植法等。
Lukens 表示：“下一步就是确定孕妇中与自闭症风险相关的微生物组特征。我认为真正重要的是弄清楚用什么样的东西可以最有效和最安全地进行微生物组调节。”
Kevin Pelphrey 正计划实施一项临床研究，探究微生物组中的炎症如何导致幼儿发育障碍。Pelphrey 还将与弗吉尼亚大学儿科医生 Karen Fairchild 博士合作。他们计划在新生儿重症监护室（NICU）进行一些研究。Pelphrey 是美国自闭症研究先行者之一，是 Harrison-Wood Jefferson 学者基金会的神经学教授，在弗吉尼亚大学大脑研究所工作。
③ 母亲微生物组影响婴儿的身心健康
Caitlin Dreisbach 和 Caroline Kelsey 相识于博士一年级，当时他们都获得了弗吉尼亚大学数据科学院总统奖学金，受资助的研究方向为：母亲微生物组如何影响婴儿身心健康。Dreisbach 侧重于研究母亲健康和肥胖，Kelsey 侧重于研究婴儿大脑发育。两人的研究结果都发现，肠道中微生物与母婴健康的结局具有显著相关性。
Dreisbach 表示：“至少在产前阶段，肥胖似乎会影响母亲肠道微生物组的调节作用——尽管这可能受到抗生素的影响。” Dreisbach 曾在弗吉尼亚大学附属医院担任分娩护士，现任哥伦比亚大学的博士后研究员。“孕前健康体重对于妊娠似乎有保护效应，可以减少炎症等因素的负面影响。”
Kelsey 表示：“在新生儿诞生的最初几周内，我们观察到肠道微生物组多样性与婴儿大脑发育和行为活动之间有一定的关联。” Kelsey 曾在弗吉尼亚大学婴儿实验室攻读研究生学位，现任波士顿儿童医院的博士后研究员。Kelsey、Dreisbach 和弗吉尼亚大学研究团队以及美国国立卫生研究院将持续追踪这些婴儿和母亲队列，希望可以了解肠道微生物组对大脑的长期影响。
④ 新生儿重症监护室并发症
在新生儿重症监护室，Moore 及其团队正在对接受静脉营养后出现并发症（包括一种称为肠外营养相关胆汁淤积症，可导致严重肝性疾病）的婴儿进行研究。其中有一个案例，在一对在接受静脉营养的双胞胎婴儿中，一个出现肝损伤，而另一个却没有出现肝损伤。
Moore 表示：“未出现并发症的婴儿肠道微生物组与出现并发症的婴儿肠道微生物组明显不同，在某种程度上，未出现并发症的婴儿肠道微生物组更健康。”
⑤ 营养不良
2020 年夏天，在弗吉尼亚大学获得学士学位和博士学位的 Carrie Cowardin 又回到母校就职。她致力于研究肠道微生物组在生命前 1000 天是如何影响免疫发育的，以及在这一关键阶段营养不良可能带来的问题。
Carrie Cowardin 博士后期间的研究方向主要是探究健康和营养不良儿童肠道微生物组差异。研究发现，当将这些来源于这两类儿童的样本移植入小鼠体内时，会产生显著的生长差异。
Cowardin 表示：“我们发现了一个问题，在营养不良性微生物组的动物体内，某些免疫细胞即淋巴细胞的发育发生了明显变化。这很有意思，因为我们知道营养不良的儿童对某些疫苗的反应往往很差，而且可能更容易患病。” Cowardin 现任儿科系的助理教授。淋巴细胞在人类免疫系统中起着重要作用，有助于对疫苗的反应和预防感染。
Cowardin 表示：“我们认为，实验中观察到的一些变化是微生物组组成不同的结果，微生物组可能会影响那些切实影响儿童健康的因素，如对抗感染能力、疫苗反应以及线性生长。我们最终的目标是，通过研制益生菌或免疫疗法，帮助营养不良儿童恢复生长和免疫功能。”
⑥ 转移性乳腺癌
在成年人中，研究人员发现微生物组失衡与严重健康风险之间存在较多关联。
Melanie Rutkowski 是弗吉尼亚大学微生物学、免疫学和癌症生物学系的一名研究人员。Rutkowski 在研究中发现，不健康、发炎的肠道会导致乳腺癌侵袭性更强，扩散更快。
Rutkowski 及其团队记录了小鼠肠道微生物组破坏是如何通过增加癌前组织内的炎症，使激素受体阳性乳腺癌扩散的。Rutkowski 的研究小组致力于研究癌前乳腺组织中某些免疫细胞是如何影响乳腺癌侵袭和转移扩散的，而这些免疫细胞主要是由肠道功能失调引发的。
Rutkowski 表示：“我们研究中发现的一些细胞，通常与正常乳腺组织无关，但这些细胞在荷瘤状况下，似乎可以加快肿瘤的转移。我们希望，利用现有的药物来阻断这些特定细胞的功能，以此作为预防转移性乳腺癌的手段。”
研究中还发现一个更大的问题：为什么临床诊断和治疗方式相似的乳腺癌女性的健康结局截然不同。Rutkowski 表示：“我们的研究发现有可能解决乳腺癌治疗领域内的重要难题，也就是为什么尽管一些妇女在相同临床阶段接受相似的治疗，但有一些人会发生癌细胞转移，而另一些人就不会。”
Rutkowski 也在考虑其研究结果如何能揭示医疗保健服务方面的不平等。她引用了 TailoRx 的研究结果，其中被诊断为激素受体阳性 HER2-阴性乳腺癌的非裔美国妇女患转移性疾病的风险与白人女性相比增加约 40%，死亡的风险增加超过 50%。
Rutkowski 表示：“在这项研究中，在两组受试者接受的治疗未发现明显差异，这表明结果可能是由潜在的生物学基础所趋动的，也许我们的发现有助于解释其中的一些差异。”
⑦ 抑郁症
Alban Gaultier 及其团队通过给小鼠喂食乳酸杆菌（一种存在于酸奶中益生菌）来逆转小鼠的抑郁症状。研究结果表明，缺乏乳酸杆菌可能诱发抑郁症，通过改变微生物组可能有助于治疗抑郁症，且几乎没有任何有害的副作用。
Gaultier 表示：“心理健康是医学界的一个主要问题，约有 5%～8%的美国人患有严重的抑郁症，这可能与现代生活方式导致的持续性压力有关。仔细研究目前治疗心理健康的方法，可以发现有些方法有效，但有些无效，甚至是有害的。
在开始研究之前，我们自问是否能找到更好的方法来调节心理健康。微生物组学的好处在于，人们可以通过调整饮食或以其他方式来调节肠道微生物组，或许可以能够以一种影响较低的方式来解决心理健康问题。”
Gaultier 及其团队还在继续进行后续的研究。Gaultier 设想：“在未来的某一天，医生可以像使用处方药一样，利用特定的饮食和细菌组合治疗疾病。当我们完全弄清楚微生物组的作用后，我们就可以给患者开出更有效的饮食处方或细菌处方。这是一个很大的希望，但是我们认为它最终会变为现实，可以为人们提供一项全新的选择，比引起许多副作用的药物更好。”
⑧ 未来：微生物组治疗
弗吉尼亚大学的研究人员都在努力将这样一个未来变为现实。他们利用复杂的计算机模型和实验室研究成果，来预测不同的微生物对微生物组和人类健康的影响。
1. 绘制微生物组图
人体内微生物群组中存在着数以万亿计的细菌，识别每一种细菌并弄清楚它是如何与其他细菌相互作用的机制可不是一项容易的事情。这就是为什么 Jason Papin 和 Greg Medlock 等研究人员转向大数据的原因。
生物医学工程教授 Papin 和儿科助理教授、TUMI 数据科学联合主任 Medlock 通过将计算机建模技术与实验室研究结果相结合，绘制和预测微生物间的相互作用以及它们之间的影响。
通过计算机模拟工作，可以解答以下问题：特定细菌产生了哪些分子？哪些细菌可以利用这些分子？这些分子对不同细菌的最终影响是什么？最终的目标是，让科学家们知道增加或减少一种特定类型的细菌可能会如何影响患者的健康状况，从而有可能设计出不同的治疗方法。
2. 定制益生菌混合物
Medlock 还开发出了一种生产不同肠道微生物的工艺，并将它们进行定制性混合，用于对抗疾病。Medlock 开发了一种计算机算法，通过识别不同微生物的理想生长条件以及它们如何相互作用，使科学家能够快速高效地培养微生物，并最终创造出有针对性的益生菌混合物。
Medlock 表示：“例如，酸奶中的益生菌，在市场上以具有普通的健康益处进行推销。新一代的益生菌则将更加复杂和具有针对性，我们的目标是复制肠道菌群的复杂性。我们的长期目标是，通过设计特定的菌群环境，可有效对抗某种病原体，可用于预防由某种病原体引起的疾病。”
3. 合理应用抗生素
Petri 作为 TUMI 的联合董事之一，研究了抗生素对微生物组的影响，尤其是致力于艰难梭菌感染（CDI，一种可能引发危及生命的胃肠道症状的细菌性感染）。弗吉尼亚大学有一家专门治疗复发性 CDI 感染患者的诊所，并率先采用了粪菌移植等创新性的治疗方法。
Petri 及其团队研究表明，过度使用抗生素可能会减少肠道中微生物的种类，并削弱免疫系统的抗感染能力。这对病人来说是非常不利的。在一项以孟加拉国儿童为研究对象的研究中，Petri 及其团队发现，患有严重肠道感染的儿童，其肠道微生物组的多样性明显较低，这表明早期频繁使用抗生素治疗（对发展中国家的儿童来说，是很常见的）是弊大于利的。
Petri 当时表示：“我认为这是另一个不推荐使用抗生素的重要原因，除非有明确的需要。滥用抗生素不仅会增加多重耐药细菌 CDI 感染的风险，还会损害白细胞功能。”
Petri 表示：“微生物群研究跨越了医学科学的许多不同领域，这是一个难得的机会，有助于增强弗吉尼亚大学在微生物群研究领域的竞争力。我们知道微生物组的变化与孤独症、肥胖症、抑郁症、营养不良等有关，但在得到确切证据之前，这些都只是关联性。TUMI 给我们提供了研究的平台。”
原文链接：
https://illimitable.virginia.edu/microbiome/
作者｜Caroline Newman
编译｜ninety
审校｜617