【综述】放射外科治疗前庭神经鞘瘤后转变为恶性周围神经鞘膜瘤伴H3K27三甲基化缺失
《Neurosurgery Review》 2021 年8月15日 德国Eberhard-Karls University of Tübingen的Felix Behling, Imane Bersali, Antonio Santacroce,等撰写的《放射外科治疗前庭神经鞘瘤后转变为恶性周围神经鞘膜瘤伴H3K27三甲基化缺失--病例报告和文献综述。Transition of a vestibular schwannoma to a malignant peripheral nerve sheath tumor with loss of H3K27 trimethylation after radiosurgery-a case report and review of the literature》（doi: 10.1007/s10143-021-01620-3.）。
介绍
前庭神经鞘瘤(VS)是起源于前庭神经的缓慢生长的良性肿瘤，是最常见的颅内神经鞘瘤。然而，由于位于内听道和桥小脑角，一些神经血管结构有肿瘤进展的风险。通过术中神经监控下在专门的颅底中心进行显微手术切除，大多数VS可以被安全切除。作为一种替代治疗方法，放射治疗和放射外科对较小的前庭神经鞘瘤有较好的肿瘤控制率。然而，像显微外科手术一样，照射也不是没有风险的。除了对颅神经和脑干有放射毒性的风险外，已有几个患者在放疗后发生恶性转变。我们现在报告一个前庭神经鞘瘤的病例，接受多模式治疗，包括两次伽玛刀放射外科，并转变为恶性周围神经鞘膜瘤(MPNST)。描述其临床过程以及组织病理学的评价，并对目前的文献进行综述。
临床概要
29岁女性，因进行性右侧耳鸣和头晕，被诊断为右侧前庭神经鞘瘤。根据Hannove分类，初始尺寸为T3a(图1A和B)。随后4年观察到肿瘤生长(图1C和D)，第一次治疗是在33岁时进行伽玛刀放射外科治疗。靶区边缘剂量是12 Gy ，50%等剂量线覆盖，靶体积1,3 cc。在随后的几个月里,患者报告只有耳鸣增加以及进一步病程也遇到眩晕和右侧I和II支的三叉神经神经痛，服用普瑞巴林部分改善。肿瘤进一步进展，患者在35岁时接受了部分切除手术。她于2013年8月21日因术后出血导致第IV脑室中度梗阻伴脑积水，需要暂时脑室引流。没有必要放置分流装置。病人被转诊伽玛刀放射外科治疗残留的神经鞘瘤。
患者在再次治疗时，右侧角膜刺激时出现右侧三叉神经III支感觉减退，右侧咀嚼肌麻痹，舌咽部疼痛。其余神经系统检查，包括对抗性平面视野仪（confrontational campimetry ）和眼底检查（fundus examination），均正常。第二次放射外科治疗的最大剂量为20.8 Gy, 60%等剂量线的覆盖剂量为12.5 Gy。考虑到关键结构。右侧面神经受照低于9 Gy，右侧三叉神经覆盖剂量和脑干受照剂量低于10 Gy(受照>8Gy剂量的体积为0.09毫升，受照>5Gy剂量的体积为0.05 cc)。等剂量线覆盖的组织体积为0.823 cc。
患者39岁来我科就诊，完全性右侧听力丧失，三叉神经痛，眶周痉挛，平衡障碍，轻度吞咽困难。肿瘤进展为T4a前庭神经鞘瘤(图1E和F)。在面神经功能保留的情况下，行显微外科手术切除，术后面神经瘫痪为House &Brackmann III级(图1G和H)。组织病理学显示常见瘤WHO I级神经鞘瘤(图2A和B)。该患者因另一肿瘤复发而来我科，其影像学特征不典型(图1I和J)。怀疑组织病理学向恶性转变，开放显微外科检查和取样。术中观察到肿瘤与面神经严重粘连，活检显示为WHO I级神经鞘瘤(图2C和D)。由于在8个月内进一步快速生长，计划行根治性手术切除肿瘤，包括受浸润的面神经并进行面部重建。在手术过程中观察脑干的浸润和实现另一次大体全计切除(图1K和L)。现在,组织病理学检查显示恶性周围神经鞘膜瘤的诊断(对于图2 E- G)。两天后手术,切除腔内有局部血肿被排空。患者恢复迅速，术后1周出院，Karnofsky 一般状态评分（Performance Score）为80%。向我们的神经肿瘤学肿瘤委员会和肉瘤委员会提出这个病例并加以讨论。建议进行辅助放疗。4个月后，发生大规模的肿瘤进展，临床表现迅速下降(图1M)，患者随后不久死亡，享年42岁。病程总结见图3。
图1 在整个疾病过程中的MR图像显示第一次伽玛刀治疗之前(A和B),和2年后肿瘤进一步生长(C和D)的肿瘤程度。随后,肿瘤接受部分切除,再进一步生长接受第二次伽玛刀治疗。此后，肿瘤进一步恶化(E和F)，并接受了全切除(G和H)。两年后，又发生了一次肿瘤复发(I和J)，促使再次接受全切除，现在显示未MPNST的组织学(K和L)。肿瘤显示有巨大的进展(M)，病人随后不久死亡。
图2组织病理学图像显示，本中心全部切除后复发的神经鞘瘤为中度细胞梭形细胞瘤，无异型性迹象(a)， H3K27me3核表达保留(B)(放大100倍)。2年后再次复发的活检再次显示神经鞘瘤。可见中度细胞性梭形细胞肿瘤，由饱满的肿瘤细胞组成，保留细胞核表达H3K27me3(C和D)(放大100倍)。第二次全切除后，我们观察到有中度不典型细胞的高细胞性肿瘤，伴有腔内血管突出的征象(E，放大200倍)和几个有丝分裂象(F，放大400倍)。现检测肿瘤细胞中H3K27me3核表达缺失，内皮细胞阳性，作为内部对照(G，放大400倍)。
图3总结疾病病程和治疗的时间轴
病理发现
在最初的切除标本中，我们观察到典型的传统神经鞘瘤的双相结构，由适度的细胞，紧密的Antoni a区域相间以松散排列的Antoni B区域，比例大致相同。肿瘤细胞没有明显的不典型特征，细胞核呈正常染色的细长锥形，并保留H3(K27me3)的表达(图2A和B)。
2年后对复发肿瘤的小组织碎片进行显微镜评估，发现类似的钝性神经鞘瘤组织病理学表现，只有极少的增殖活性，H3(K27me3)的核阳性仍然存在（图2C和D）。
在8个月后的最新根治性切除标本中，我们观察到一个高度细胞性的梭形细胞肿瘤，血管外皮细胞瘤样的血管模式和模糊的束状结构。在某些区域，可以识别出肿瘤细胞腔内血管突出。肿瘤细胞表现为中度异型性，和增殖性增高，并伴有丰富的有丝分裂象，与恶性程度高的周围神经鞘膜瘤相对应(图2E和F)。局部可见原始良性神经鞘瘤稀疏的残余组织。免疫组化显示H3(K27me3)在肿瘤细胞核中的免疫反应性完全缺失(图2G)。S-100的广泛阴性和也可见p53的核累积。针对神经丝的抗体染色显示大量包埋的神经纤维与浸润性生长模式相一致。
讨论
神经鞘瘤是典型的包膜肿瘤，由伴Merlin或SMARCB1失活的分化良好的雪旺氏细胞组成。细胞性神经鞘瘤是众所周知的变体，其高细胞性和失去节律性生长模式不能与真正的恶性肿瘤相混淆。前庭神经鞘瘤在接受放射外科治疗后转变为恶性周围神经鞘膜瘤，已经有几个病例被描述过，如表1所示。相反，也报道了2例由未接受过照射的良性神经鞘瘤向恶性周围神经鞘膜瘤自发恶性转变的病例。因此，放射治疗在恶性进展中的作用一直备受争议。总的来说，恶性转变的机制尚不清楚，但重要的是要报告每一个病例，以便将来更好地了解。
在一组45例接受分割放疗的VS患者中，在长时间随访后发现恶性转变，这促使作者建议对年轻患者慎用放疗。目前报告的患者在诊断时为29岁，接受第一次放射外科治疗时为33岁。查阅到目前为止所有报告的病例(表1)，所有年龄组的患者似乎都会在接受照射后发生MPNST,但值得注意的是,30例中有10例(33.3%)的年龄信息在30岁以下。而我科的1381例前庭神经鞘瘤患者中，该年龄段仅202例(14.6%)。我们最近在一项回顾性分析中显示，年轻的散发性VS患者在手术前有较大的肿瘤体积和较高的肿瘤体积增长率（higher volumetric tumor growth rates prior to surgery ），提示年纪较轻时发生的散发性VS可能行为表现不同。此外，对于放射外科治疗NF2患者的前庭神经鞘瘤，已经提出更为谨慎的指征。
表1文献报道的前庭神经鞘瘤伴恶性转变的病例清单及相应的临床资料。
总的来说，在不久的将来，对大量接受放射外科治疗的患者进行较长时间的随访，将进一步阐明这一罕见但严重的并发症，并有望在治疗前进行风险分层。
当前病例的特殊之处在于其在病程中H3K27三甲基化状态的详细信息。组蛋白3溶蛋白27的三甲基化缺失（The loss of the trimethylation of lysin 27 of histone 3）是MPNST与其他病理鉴别的一个越来越成熟的标志物。免疫组化检测H3K27me3缺失也被证明是辐射诱导的MPNSTs高度敏感的标记物。此外，H3K27me3缺失的MPNST明显显示出独特的甲基化特征，这与传统的细胞神经鞘瘤明显不同。在目前的病例中，我们记录了H3K27me3状态与恶性肿瘤转变的过程。在第一次全切除的样本(图2B)和随后在肿瘤进一步快速进展后进行的活检(图2D)中，H3K27me3的三甲基化被保留，而在最后一个显示MPNST的肿瘤样本中检测到H3K27me3的明显缺失(图2G)。因此，H3K27me3的诊断作用可能转移到前庭神经鞘瘤，但可能受到肿瘤位置的影响，因为H3K27me3似乎保留在脊髓MPNST中。永生化雪旺细胞（Immortalized Schwann cells ）的H3K27me3表达没有任何降低。然而，目前还没有关于VS中组蛋白甲基化分布的信息。在较大的前庭神经鞘瘤队列中对H3K27me的研究是值得的。
MPNST通常发生于NF1丛状神经纤维瘤。在本病例中，我们没有任何证据表明有遗传性NF1疾病或与生物电位不确定的不典型神经纤维瘤（atypical neurofibromatous neoplasms of uncertain biologic potential (ANNUBP)）相关的组织学标准。
结论
前庭神经鞘瘤在接受放射治疗后转变为恶性周围神经鞘膜瘤是罕见但致命的。年纪较轻似乎是一个风险因素。H3K27三甲基化缺失可被认为是前庭神经鞘瘤恶性转变的标志。