解密：接触性泻药酚酞片为什么被国家药品监督管理局注销
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国家药品监督管理局为什么要注销酚酞片
国家药品监督管理局
2021年1月14日国家药品监督管理局发布根据《中华人民共和国药品管理法》第八十三条规定，评价认为酚酞片和酚酞含片存在严重不良反应，在我国使用风险大于获益，决定自即日起注销酚酞片和酚酞含片的药品注册证书（药品批准文号）。已上市销售将由生产企业负责召回，在督管理部门的监督下进行销毁。
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什么是泻药？
泻药就是促进粪便排出的药物，是能增加肠内水分、促进蠕动、软化粪便或润滑肠道促进排便的药物，临床主要用于功能性便秘。
泻药都有哪些类？
分为容积性、刺激性、润滑性和渗透性泻药四类。
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容积性泻药：
又称植物性泻剂，包括甲基纤维素、琼脂、果胶等，粗加工的麸皮是很好的容积性泻药。这类泻药不被肠壁吸收，在肠管内吸收水分后膨胀，通过增加大便量，扩张肠道容积，刺激肠蠕动，引起排便反射，从而缓解便秘症状。对于以粪便干结为主效果较好，能与粪便混合，软化粪便，药物一般需要几天才能发挥作用，但经济实惠、不良反应少，一般便秘者均可使用。
刺激性泻药（又称接触性泻药）：
常在使用容积性泻药无效后应用。代表药物有番泻叶、大黄、酚酞(果导片)、比沙可啶、蓖麻油等。这类药本身或其代谢产物可以刺激肠壁，增加肠道蠕动，而促进排便。特点是导泻作用快、效力强，大便嵌顿和需迅速通便者，优先使用。
润滑性泻药（又称粪便软化药）：
适用于痔疮、肛裂、手术后、有高血压病史及长期卧床的患者。代表药物有开塞露、液体石蜡等。该类药具有湿润、软化大便的功效，能帮助便秘者轻松排便，防止用力过度。
渗透性泻药：
是通过将身体的水分吸收到肠道或防止大便中的水分被吸收来增加肠道中的水分，同时需补充水分，以减少渗透泻药使人体脱水的不良反应。代表药物为硫酸镁、乳果糖、甘露醇、山梨醇和聚乙二醇等。这类药在肠道内吸收缓慢，故可维持肠腔内高渗透压，阻止肠管内盐和水分被吸收，从而扩张肠腔、刺激肠蠕动。
本次国家局注销的酚酞片就属于一种接触性泻药，接触性泻药因其导泻作用快、效力强在临床被广泛使用，这类泻药的使用一般情况下不会出现明显的或严重不良反应，因其大多含有蒽醌类物质，长期服用还会引起药物依赖、结肠病变甚至诱发肠息肉，故使用不宜超过1周，孕妇及哺乳期妇女禁用。另外，使用酚酞片还有可能引起皮炎、药疹、瘙痒、灼痛及肠炎、出血倾向，罕见的会发生过敏反应、过敏性休克、结肠黑变病等严重不良反应。
大肠黑变病：
案例1：患者女，68岁，因“无明显诱因出现腹胀伴排便困难3余年、加重6个月”2015年10月16日入院。由于排便困难，2012年开始自行口服芦荟胶囊和果导片改善便秘，连续服药3年余。服药期间，大便正常，每日1次稀软便。近半年来，口服药物效果差，遂来我院就诊。2015年10月19日行电子肠镜检查示：回盲部呈唇形，全结肠黏膜呈黑褐色花斑样改变。升结肠近回盲部见直径约0.5cm扁平息肉，表面光滑，色同周围粘膜。检查诊断：大肠息肉，慢性结肠炎，大肠黑变病（中度）。考虑为长期服用果导片所致的大肠黑变病。
过敏性休克：
案例2：患者女，61岁，因反复腹痛，腹胀2年余，再发加重2d，以“腹痛、腹胀查因”收住消化科。既往有慢性胃炎病史，无药物及食物过敏史。入院查体:T37℃，BP140/70mmHg，腹部移动性浊音阴性，肠鸣音3次/min。心电图示:窦性心律，正常心电图。超声:肝胆胰脾双肾未见异常。实验室检查:肝肾功能、电解质及血常规分析正常，尿常规正常。胃镜示:慢性浅表性胃炎。入院后第3天拟行肠镜检查，给予酚酞片和硫酸镁(尚未服用)做清洁肠道准备。患者于晚上8点服用酚酞片2片，约60min后突感全身瘙痒，头昏，视物不清，面色苍白，心悸，继之出现神志恍惚。查体：BP80/50mmHg，R26次/min，HR100次/min，诊断过敏性休克，立即吸氧，静脉推注地塞米松注射液10mg，肾上腺素注射液1mg，静脉输注复方氯化钠注射液扩容等处理，15min后患者神志转清，面色红润，呼吸正常，血压120/80mmHg，皮肤瘙痒症状逐渐消失。
分析：药物过敏是Ⅰ型变态反应性疾病，其特点是反应发生快，严重接触反应后15～20min即可死亡。患者除使用酚酞片当天于夜间发生过敏外，患者无其他不适及过敏相关症状、体征出现，排除合并用药的影响。，按照我国药品不良反应判定标准:(1)用药与不良反应/事件的出现有合理性时间关系;(2)反应符合该药已知的不良反应类型;(3)停药或减量，给予对症处理后症状减轻;(4)未再使用可疑药物;(5)排除合并用药、病情进展、其他治疗的影响。关联性评价为很可能相关。
急性中毒：
案例3：患者女，18岁，学生。因发热、昏迷、抽搐1天就诊。1天前患者晨起被家人发现昏迷在床上，床边可见呕吐物及残留的酚酞药瓶，急由家人送往当地医院治疗。患者既往体健，发病后无大便。入院查体：T38.8℃、P148次/分、R16次/分、BP120/70mmHg。深昏迷，颜面部稍水肿，颜面及四肢远端近关节处可见多形性红斑，部分红斑上有大小不等的水疱形成，口唇及鼻翼旁可见点状小脓疱。诊断为：药物中毒。立即给予促醒、利尿，保护心、脑、肝、肾等多脏器，预防感染，对症支持治疗。连续两天每天1次血液灌流，患者于第三天神志转清。追问病史，患者一年来间断服用本品减肥，起初睡前服用4～6片，后逐渐增加剂量，才引起腹泻，发病当晚口服本品20片后入睡，导致上述病症发生。
分析：酚酞还可引起中毒性表皮坏死松解症，表现为弥漫性、多形性红斑，触痛，伴有大小不一水疱，眼、口、呼吸道、消化道、消化道黏膜同时受累，出现糜烂、溃疡及失明。重症表现为高热、疲乏、呕吐、腹泻甚至昏迷。该患者间断服用酚酞片1年，本次发病口服20片，一直没有出现腹泻，考虑可能是该药长期反复刺激肠道，使肠道黏膜应激性减退所致。酚酞长期刺激胃肠黏膜，可造成胃肠黏膜的炎症、糜烂、甚至出血，影响营养物质的吸收，引起贫血、水电解质失衡，抵抗力下降、营养不良，最终导致机体免疫功能下降，胃肠功能紊乱，乃至便秘。
致癌性
另外，国外也有文献报道，酚酞可诱发小鼠肿瘤，在1997年欧洲药品管理局（EMA）就曾发布过有关酚酞遗传毒性和致癌性的相关公告，同时公布《关于酚酞的遗传毒性和致癌性的立场文件》讨论了酚酞的致癌性和遗传毒性研究的结果，考虑到含有酚酞的药品种类，建议加盟国监管机构使用该文件。
综上所述：
酚酞片/酚酞含片做为导泻药治疗顽固性便秘，有可能造成严重不良事件，其作用临床有更加安全经济的替代药品/方案。其临床使用风险大于获益。
参考文献：
[1]柏愚,邹多武，泻药在慢性便秘治疗中的应用，临床消化病杂志2007年第19卷第3期：142.
[2]杨梅、杨莉萍、王钦，急性酚酞片中毒 1 例，中国乡村医药杂志：54.
[3]何录香，关于泻药的合理应用，临床合理用药2012 年12 月第5 卷第12B 期：94.
[4] 蔡国永、黄长玉、高文跃、马乔良、梁运飞，酚酞片致过敏性休克一例，中华临床医师杂志( 电子版) 2011 年6 月第5 卷第12 期：3682.
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