安德森癌症中心：肿瘤潜藏的“定时炸弹”导致耐药

癌症产生耐药性的主要问题之一是鉴别肿瘤中原本就存在的突变还是全新出现的突变？”

德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员最近在《癌症发现》发表了一项研究结果：之前研究人员认为的黑色素瘤患者接受靶向治疗组合后才出现的一种强大的耐药性突变，其实在治疗前就一直潜伏在肿瘤中，而突变在治疗开始之前就开始妨碍治疗。

研究人员分析了治疗前和治疗过程中采集的一系列活检样本，发现治疗前就已有的突变，然后试图开发出新的治疗方法，减少突变对治疗的妨碍。

研究团队的领导是转化分子病理学助理教授Lawrence Kwong博士，旨在寻找肿瘤对MEK和CDK4抑制剂组合产生的抵抗机制，以治疗NRAS基因突变的黑色素瘤。

研究人员本以为，PIK3CA基因突变是获得性耐药变异是治疗开始后才出现的。通过对治疗前活检的重新分析，Kwong及同事确定，虽然PIK3CA基因突变非常罕见，但治疗前就已经存在，隐藏在肿瘤的一侧。

PIK3CA变异体开始罕见，迅速扩大

“我们的研究是首个高分辨率测量治疗前肿瘤活检组织多个区域，通过六份活检组织，追踪多年治疗过程中的耐药突变”Kwong说， “可以说，这种突变一开始非常罕见，但是随着MEK / CDK4抑制剂的使用，大量非耐药细胞被杀死，含突变的细胞数量迅速增加。”

这一发现有助于证实这种之前就存在的突变可能一直潜伏在患者的肿瘤中，即使治疗前的数量只有的10%，但仍然快速引起肿瘤耐药性。这也说明了，其他患者肿瘤中，可能存在更罕见的突变，只是目前的检测率技术检测不到。

Kwong博士说：“目前，如果我们在治疗后发现一种抗性突变，我们通常不知道这是肿瘤出现新突变，或者本来就存在但未被检测到的突变。

Kwong博士指出，了解这种差异可以指导现有的治疗，以使其更有效。如果要鉴别肿瘤的罕见突变孤立在某区域，我们就需要改进分析活检的方法，以便发现这种突变。

在15-20％的黑色素瘤中会出现NRAS突变，而使用MEK / CDK4组合治疗，通常一开始对这些肿瘤有效，但随后就会产生耐药性。

一开始肿瘤有应答，然后却迅速进展

一名59岁III期女性恶性黑色素瘤患者，肿瘤中发现NRAS突变。她参加了结合MEK和CDK4抑制剂治疗的临床试验。一开始出现部分应答，肿瘤负荷减少39％，但此后，肿瘤迅速产生对治疗的抗性，肿瘤进展并扩散。

治疗后抗性肿瘤的全外显子组测序显示，肿瘤细胞有PIK3CA突变，而这种突变是促进肿瘤生长。仅在治疗开始后16天后，就检测到突变，因此，Kwong及同事决定，重新检查对肿瘤的活检样本，但是这个样本只采集了单个区域的肿瘤细胞，治疗前的预处理活检没有发现PI3KCA突变。

通过使用David Zhang博士开发的扩增方法，研究小组检测了活检样本的七个区域，并在三个区域中发现了PIK3CA突变。肿瘤中本就存在的突变很罕见，且位置上分散，因此，很难通过对单个区域的取样检测出突变。

研究结果还表明，如果对肿瘤进行多区域采样，会有助于发现治疗前存在的耐药细胞。但是，这种方法目前还不具有成本效益。Kwong博士说，随着技术的发展，多区域采样可能会变得更加实用。

在肿瘤出现耐药性后，还可以通过分离血液中的循环无细胞DNA来检测PIK3CA突变，而液体活组织检查目前在发展，PIK3CA突变或许可以是检测的一个潜在目标。

S6提供了一个共同的目标

简单地在MEK / CDK4组合中添加PIK3CA抑制剂，可能毒性太大。因此，研究小组分析了300种蛋白质，以求找到一个靶标，同时靶向三种途径中的两个及两个以上。

他们发现一种名为S6的蛋白质是所有这三种促癌途径的唯一“共同点”。用S6抑制剂治疗小鼠，使它们重新对MEK / CDK4组合治疗敏感，减少携带PIK3CA突变黑素瘤的耐药性。

Kwong博士表示，尚未开发出可用于人体的S6抑制剂优化版，但他们的研究结果指出了人类药物开发的潜在目标。

这项研究由安德森癌症中心黑色素瘤“登月”计划资助 ，属于安德森癌症中心肿瘤“ 登月”计划的一部分。

来源：

https://www.mdanderson.org/newsroom/2018/03/deeper-look-at-biopsy-exposes-mutation-ready-to-ambush-drug-combination.html

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