一年一度的肿瘤学研究进展分享盛会——AACR（美国癌症研究协会）年会在4月末如期召开。今年由于受疫情影响，本来定于4月24-29日在圣地亚哥召开，现改为线上会议（4月27日-28日）。但是，这毫不影响全球肿瘤专家对肿瘤治疗进展的分享。
其中一项I期试验发现，非小细胞肺癌（NSCLC）使用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）进行治疗，获得了持久完全应答。在12名可评估的非小细胞肺癌患者中，TIL疗法可达到25%的客观缓解率，其中2名患者达到持久的完全缓解。
研究结果显示，通过肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）进行的过继细胞回输治疗是可行的，具有可控的毒性特征，覆盖95％纳武单抗（Opdivo）治疗病情进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
具体来说，入组的非小细胞肺癌患者经TIL疗法后诱导肿瘤缩小，客观缓解率（ORR）为25％；其中包括2个正在持续的完全缓解（CR），1个部分缓解（PR），2个未经证实的PR和1个未经证实的PR，这些患者正在等待下一次CT扫描确认。研究作者Ben Creelan博士说，如果未经证实的PR得到确认，则ORR将变为33％。
H. Lee Moffitt癌症中心Ben Creelan博士
Creelan说：“尽管纳武单抗治疗后病情发生进展，但我们确实看到许多患者的肿瘤减小了，ORR大约占1/4，如果证实了未确定的PR患者，则可能占1/3。”
16名幸运儿，成功获得TIL细胞治疗
能入组该临床研究需要满足以下条件：
- NSCLC患者必须具有安全可切除以及至少1个可测量的病灶
在接受筛选的31例患者中，有20例入组，获得TIL培养成功，并接受了纳武单抗治疗。但在这20例患者中，有4例无法接受TIL治疗，由于nivolumab治疗有效果、TIL增长不足、身体状况下降等因素。
在接受TIL治疗的16例患者中，有12例在第28天可评估，4例无法进行RECIST评估。包括2例因毒性反应中止而在第28天内无法评估，1例在第2天仍在等待CT扫描，1例未接受TIL治疗，因为在TIL治疗之前发现可测量的肿瘤。
大多数患者的PD-L1表达低或无表达，肿瘤突变负荷（TMB）低。中位年龄为54岁，中位PD-L1肿瘤比例得分为6％，中位TMB水平为4.5个突变/兆碱基。吸烟包年的中位数是9，先前治疗的中位数是0-1。
对患者进行肿瘤病灶切除，开始TIL培养，然后每2周一次静脉给予纳武单抗，剂量为240 mg，共4剂。如果使用PD-1抑制剂观察到PRs或临床获益，则患者继续使用纳武单抗，且不接受TIL治疗。
但是，如果患者在2次连续CT扫描后，经历疾病进展或疾病稳定或疾病扩大或有新病变，则开始进行淋巴细胞清除，即接受60 mg/kg环磷酰胺，在TIL回输的倒数第7、第6天给予2-巯基乙磺酸钠，然后倒数第7至3天接受25mg/m 2氟达拉滨治疗。
TIL回输细胞数量≥20×10^9-10的CD3 +细胞，在TIL回输后第29天开始，每4周给予一次480 mg纳武单抗，维持至1年。
结果显示，患者在TIL治疗之前和之后均经历了临床应答。尽管有影像学假进展，但仍报告了1例明显的病理应答。此外，有3例出现“逃生病灶”的患者通过局部消融治疗得到了有效治疗。
目前，免疫疗法已被临床验证为许多肿瘤的有效治疗选择，例如黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌。免疫细胞的某些表面受体，称为免疫检查点受体，如PD-L1，在与特异性配体（PD-1）结合后，可能会抑制淋巴细胞的杀伤活性。癌细胞利用这些机制使肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）失活以逃避免疫监视。今年ACCR年会上公布的这个I期临床研究，首先采用PD-1抑制剂恢复免疫细胞的监视功能，同时回输能够进军到肿瘤一线战场的TIL细胞，对肿瘤细胞进行杀伤，可谓是双管齐下，让癌细胞无处遁形。肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL）是指那些离开血流进入到肿瘤中的白细胞，包括T细胞，B细胞。如果把人体免疫系统对癌症的反应比作一场战争，TIL是从身体各处奔往前线，与癌细胞作战的“战士”。当存在大量的肿瘤浸润淋巴细胞时，表明机体启动了对抗肿瘤的免疫反应。在不同的免疫细胞群体中，包括白细胞、巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞，TIL被认为是特殊的T细胞群，其对肿瘤细胞的特异性免疫反应性比非浸润性淋巴细胞高。早在1986年的体外研究就已经表明，从手术切除的恶性黑色素瘤中获得的人源TILs含有能够特异性识别自体肿瘤的T淋巴细胞，当存在大量的肿瘤浸润淋巴细胞时，表明机体启动了对抗肿瘤的免疫反应。美国国家癌症研究所（NIH）Rosenberg博士，早在1988年，他作为第一作者，就在《新英格兰医学杂志》上发表研究，表明使用从转移性黑色素瘤组织中分离，在体外通过IL-2刺激培养并增殖的TIL，在回输到患者体内后能够为60%的患者带来缓解。目前，多家学术机构和生物技术公司在开发TIL疗法，其中包括Iovance公司的lifileucil（LN-144）和LN-145。宫颈癌细胞（图片来自：NCI Visuals Online）Lifileucil在接受过多种疗法治疗的转移性黑色素瘤患者中，达到38%的客观缓解率和80%的疾病控制率。这些患者中很多已经接受过PD-1抑制剂治疗。LN-145治疗宫颈癌患者，达到44%的缓解率和11%的完全缓解率。2019年5月，FDA授予了LN-145的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗技术突破性治疗方案，以治疗晚期宫颈癌。该公司计划在今年递交lifileucil和LN-145的生物制剂许可申请（BLA）。一旦FDA批准，这将是又一重磅实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益，让我们拭目以待。https://www.onclive.com/conference-coverage/aacr-2020/til-therapy-elicits-encouraging-activity-in-advanced-nsclc?p=1https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10763https://ccr.cancer.gov/news/article/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-of-new-til-therapy-for-advanced-cervical-cancer
