今年4月更新的《2021CSCO乳腺癌诊疗指南》中，PD-1/PD-L1抑制剂首次获正式推荐，对于蒽环类治疗失败的三阴性乳腺癌（TNBC），Ⅱ级推荐新增“白蛋白紫杉醇+PD-1/PD-L1抑制剂（2A）”，Ⅲ级推荐新增“奥拉帕利（2A）”和“化疗+PD-1抑制剂（2B）”。
同样是4月下旬，FDA发起的加速审批适应症“核查风暴”众所周知，会议第1天讨论了阿替利珠单抗（T药）附条件获批的联合白蛋白紫杉醇治疗PD-L1阳性TNBC的适应症。罗氏获得了7票赞成，2票反对，临床未满足的患者需求成为其“制胜关键”。
而在医药魔方Med此前发起的一次278名读者参与的投票中，虽然更高比例选择了T药（49%），但更看好K药的也不在少数（39%）。毕竟，KEYNOTE-355研究中的联合化疗方案更贴合中国本土临床实践，T药能否顺利走出IMpassion131失利的阴霾也充满未知数。
迄今，T药和K药尚未在国内获批三阴性乳腺癌适应症，仍然存在大量未满足的患者需求，近日召开的ASCO年会上，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授口头报告了一项法米替尼联合卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇一线治疗免疫调节型晚期TNBC的前瞻性、单臂、2期研究（FUTURE-C-plus），值得大家关注。
研究背景
2019年，通过庞大的基因数据分析，邵志敏教授团队在国际上首次提出“复旦分型”标准，并据此将TNBC分为了4个不同的亚型：免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型。
研究者随后开展了一项代号为FUTURE的伞形研究，针对经过多线治疗后仍然发生进展的难治性TNBC，进行分型及基因检测，指导后续相应的精准治疗。其中，归类为免疫调节型的难治性TNBC，通过免疫治疗和联合化疗的方法，有52.6%的肿瘤出现缩小，病情得到良好控制。
基于上述研究，研究者进一步开展了代号为FUTURE-C-plus研究的II期研究，旨在评估新型组合法米替尼联合卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇（nab-P）一线治疗免疫调节型晚期TNBC的疗效和安全性。在这项前瞻性、单臂、II期研究中，入组患者年龄在 18-70 岁之间，患有初治免疫调节型（ IM 亚型）不可切除的局部晚期或转移性 TNBC。IM亚型定义为免疫组化CD8阳性。符合条件的患者接受卡瑞珠单抗+ nab-P+法米替尼治疗，持续到疾病进展、患者退出或出现不可接受的毒性作用。在没有不能耐受毒性的情况下，nab-P 至少给药 6 个周期。主要终点是根据 RECIST v1.1 的ORR。研究者使用带有 484 个基因组的靶向测序探索了预测性生物标志物。从2019年10月至2020年10月，共有48例患者入组。47.9%的患者有至少3处转移灶，50%的患者有肺转移病灶，20.8%的患者有肝转移病灶。48例ITT人群中，39例达到客观缓解，其中5例CR，34例PR；ORR高达81.3%(95% CI, 70.2%-92.3%)。中位应答时间为1.8个月(95%CI 1.8-2.0个月)。研究者指出，这是迄今为止晚期TNBC一线治疗观察到的最高ORR数值。中位随访11.5个月，中位PFS数据还未成熟。9个月无进展生存率为60.2%(95%CI，43.2% - 77.3%)。10个月无进展生存率为53.5%(95%CI，37.6% - 69.3%)。这一新型组合疗法的安全性良好，患者可耐受。6.3%的患者出现了导致停药的不良反应。2例患者出现与治疗相关的严重不良事件。没有与治疗相关的死亡报告。3级或4级不良事件包括中性粒细胞减少(33.4%)、贫血(10.4%)、发热性中性粒细胞减少(10.4%)、血小板减少(8.4%)、疲乏（6.3%）、厌食（6.3%）、高血压(4.2%)、甲状腺功能减退(4.2%)、蛋白尿(2.1%)、败血症(2.1%)和免疫相关心肌炎(2.1%)等。生物标志物分析显示，基线使用NGS panel检测BACA1、KAT6A和PKD1可能具有预测疗疗效的潜力。研究者称，这是第一项针对晚期TNBC人群探索抗血管生成抑制剂、免疫检查点抑制剂联合化疗的新型组合的前瞻性研究。法米替尼联合卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇展现了颇具前景的疗效和安全性。一项代号为FUTURE-SUPER的随机对照研究正在开展之中。法米替尼是恒瑞医药继阿帕替尼之后开发的又一款口服小分子TKI药物，靶向VEGFR-2、PDGFR、c-kit。近一年来，法米替尼联合卡瑞利珠单抗在多个适应症获批开展临床，好消息不断，2020年11月被NMPA纳入宫颈癌突破性治疗品种，2021年3月在美获批开展临床试验。颇有插足“双艾组合”的苗头，与卡瑞利珠单抗在跑道上加速滑行，或许哪一天比翼双飞去到大洋彼岸，也未可知。
